董宇為，黃喆，孫立鵬，馮波，魏小兵，王喆，李榮偉，柳亞岐

創(chuàng)傷性顱腦損傷后血糖升高是臨床上較常見的一種應(yīng)激反應(yīng)，應(yīng)激性高血糖會(huì)加劇創(chuàng)傷后的神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡[1]，對患者神經(jīng)功能和預(yù)后產(chǎn)生不同程度的影響。目前，應(yīng)激性高血糖對認(rèn)知功能影響的研究結(jié)果不太一致，但大多數(shù)研究表明卒中后血糖與認(rèn)知功能相關(guān)[2-4]。目前，關(guān)于創(chuàng)傷性顱腦損傷后應(yīng)激性高血糖與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究較少，且應(yīng)激性血糖控制范圍也存在爭議[5-7]。本研究觀察了應(yīng)激性高血糖對中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響，旨在為發(fā)生應(yīng)激性高血糖的中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者找到最佳血糖控制范圍，從而減輕患者的神經(jīng)功能損傷，改善患者的預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年8月至2021年10月于漢中市中心醫(yī)院神經(jīng)外科住院治療的中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡16～60歲；（2）有明確的顱腦創(chuàng)傷史，且創(chuàng)傷后昏迷時(shí)間為20 min～6 h[8]，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分為9～12分；（3）創(chuàng)傷后6 h內(nèi)入院；（4）無糖尿病病史；（5）無肢體及其他臟器損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有認(rèn)知功能障礙史者；（2）合并嚴(yán)重心、肝、腎臟疾病者；（3）有顱腦損傷、卒中等病史者；（4）入院采集隨機(jī)血糖前已靜脈滴注含葡萄糖溶液者。（5）無法配合本研究者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過程中因病情加重需要再次進(jìn)行手術(shù)治療或轉(zhuǎn)科治療者；（2）治療過程中因出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而需要進(jìn)行強(qiáng)化治療者；（3）因患者及家屬原因退出本研究者；（4）因失訪不能完成病情評估與資料收集者。將發(fā)生應(yīng)激性高血糖（入院4 h內(nèi)2次隨機(jī)血糖＞11.1 mmol/L[9]）的患者作為觀察組（n=55），未發(fā)生應(yīng)激性高血糖的患者作為對照組（n=42），然后按照入組順序?qū)⒂^察組患者隨機(jī)分為觀察A亞組（n=27）和觀察B亞組（n=28）。

1.2 研究方法 所有患者入院時(shí)檢測指尖血糖1次，2 h后再次檢測指尖血糖1次。對照組給予止血、預(yù)防癲癇、營養(yǎng)神經(jīng)等顱腦損傷后常規(guī)治療，有手術(shù)指征的患者給予開顱手術(shù)。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上采用強(qiáng)化胰島素治療方案：50 U胰島素注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H10890001，規(guī)格：10 ml∶400 U）+0.9%氯化鈉注射液，微量泵泵注以控制血糖。觀察A亞組目標(biāo)血糖控制在6.1～8.0 mmol/L，觀察B亞組目標(biāo)血糖控制在8.1～11.1 mmol/L。觀察組患者入院后即檢測指尖血糖，入院后第1～2天，1次/2 h；入院后第3～7天，1次/4 h；入院后8 d及以上1次/6 h。胰島素治療至達(dá)到目標(biāo)血糖并持續(xù)穩(wěn)定為止。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般資料：收集兩組患者年齡、性別、損傷類型、受教育程度、是否接受開顱手術(shù)、入院時(shí)GCS評分。（2）簡易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分：創(chuàng)傷后1個(gè)月采用MMSE[10]評估患者認(rèn)知功能，其包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語言能力5個(gè)方面，總分范圍為0～30分，得分越高表示患者認(rèn)知功能越好。認(rèn)知功能障礙評定標(biāo)準(zhǔn)：文盲MMSE總分≤17分，小學(xué)文化程度人群MMSE總分≤20分，中學(xué)或以上文化程度人群MMSE總分≤24分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析探討中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組情況及一般資料 本研究共剔除14例患者，其中對照組5例、觀察A亞組4例、觀察B亞組5例，最終共納入83例患者。觀察組與對照組年齡、性別、損傷類型、受教育程度、接受開顱手術(shù)者占比、入院時(shí)GCS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 觀察組與對照組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between observation group and control group

2.2 認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況 觀察組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為32.6%（15/46），高于對照組的13.5%（5/37），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.088，P=0.043）；觀察組MMSE總分為（23.96±3.02）分，低于對照組的（26.78±2.84）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.362，P＜0.001）。觀察A亞組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為30.4%（7/23），與觀察B亞組的34.8%（8/23）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.099，P=0.753）。觀察A亞組與觀察B亞組定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力評分及MMSE總分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察B亞組語言能力評分低于觀察A亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察A亞組與觀察B亞組MMSE評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MMSE score between observation subgroup A and observation subgroup B

表2 觀察A亞組與觀察B亞組MMSE評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MMSE score between observation subgroup A and observation subgroup B

組別 例數(shù) 定向力評分 記憶力評分 注意力和計(jì)算力評分 回憶能力評分 語言能力評分 總分觀察A亞組 23 9.35±0.78 2.87±0.34 4.70±0.47 2.61±0.66 4.83±1.56 24.39±3.03觀察B亞組 23 9.43±0.84 2.83±0.39 4.61±0.58 2.83±0.39 3.87±1.55 23.52±3.01 t值 -0.364 0.402 0.557 -1.368 2.091 0.977 P值 0.718 0.689 0.581 0.178 0.042 0.334

2.3 中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 以年齡、性別、損傷類型、受教育程度、是否接受開顱手術(shù)、入院時(shí)GCS評分、應(yīng)激性高血糖發(fā)生情況為自變量，以認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，應(yīng)激性高血糖為中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of cognitive impairment in patients with moderate traumatic brain injury

3 討論

創(chuàng)傷性顱腦損傷指頭部由于直接撞擊、加速度、沖擊波或穿透性創(chuàng)傷等物理因素或二次損傷引起的暫時(shí)性或永久性神經(jīng)功能缺失[11]。隨著工業(yè)、交通業(yè)以及建筑業(yè)的高速發(fā)展，顱腦損傷發(fā)生率不斷升高，發(fā)達(dá)國家顱腦損傷年發(fā)生率為（150～250）/10萬，我國顱腦損傷年發(fā)生率為（100～200）/10萬[12]。近年來隨著我國對酒駕的控制以及安全生產(chǎn)的整治和監(jiān)管，重型、特重型創(chuàng)傷性顱腦損傷的發(fā)生率明顯下降，而中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者占創(chuàng)傷性顱腦損傷患者總例數(shù)的比例較前上升[13]。研究表明，中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的后遺癥主要為情緒、行為異常和認(rèn)知功能障礙，其中認(rèn)知功能障礙是最常見、持續(xù)時(shí)間最長、對生活質(zhì)量影響最大的后遺癥[14-16]。

本研究選擇中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者為研究對象，一方面是因?yàn)檫@部分患者常存在神經(jīng)功能缺失，另一方面是因?yàn)檫@部分患者經(jīng)過階段治療后認(rèn)知功能評估配合度高、認(rèn)知功能恢復(fù)的可能性大。目前，國內(nèi)外最常用的評價(jià)認(rèn)知功能的量表為MMSE和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。雖然MoCA評估血管性癡呆患者認(rèn)知功能的靈敏度較MMSE高[17]，但結(jié)合創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的上述特點(diǎn)、受教育程度較高及失訪率低等特點(diǎn)[18]，本研究的認(rèn)知功能評估量表選擇MMSE。

鞏麥林等[19]納入120例GCS評分≥8分的顱腦損傷患者，通過MoCA和MMSE分析不同部位顱腦損傷患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率的差異，結(jié)果顯示，顱腦損傷患者整體認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為70%，其中額葉損傷患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)91%。本研究結(jié)果顯示，中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為24.1%（20/83），可能與本研究樣本量小、認(rèn)知功能評價(jià)量表單一、藥物治療水平的提高等有關(guān)。近年有研究收集了272例老年創(chuàng)傷性顱腦損傷患者，并探討了創(chuàng)傷性顱腦損傷對其遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的影響，隨訪2～5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性顱腦損傷患者較非創(chuàng)傷性顱腦損傷患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[20]，與胡朝帥等[21]的研究結(jié)果相似。杜謹(jǐn)瑜[22]對腦外傷遺留認(rèn)知功能障礙患者選取合適穴位進(jìn)行針灸治療，同時(shí)配合4～12周的認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練，結(jié)果顯示，治療后患者認(rèn)知功能明顯改善。袁方等[23]對111例顱腦損傷認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行有氧聯(lián)合抗阻訓(xùn)練，結(jié)果顯示，康復(fù)訓(xùn)練后患者執(zhí)行功能提升、認(rèn)知功能改善。由此可見，對于出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者，臨床醫(yī)生和康復(fù)科、心理科醫(yī)生應(yīng)聯(lián)合制定綜合治療方案，通過藥物治療、心理疏導(dǎo)、針灸、語言刺激幫助患者恢復(fù)認(rèn)知功能，提高其預(yù)后及生活質(zhì)量。

應(yīng)激性高血糖指創(chuàng)傷、大手術(shù)等應(yīng)激因素引起機(jī)體血糖的短暫性升高，無糖尿病病史的患者空腹血糖＞6.9 mmol/L或隨機(jī)血糖＞11.1 mmol/L，有糖尿病病史的患者血糖控制惡化[9]。創(chuàng)傷性顱腦損傷會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮，引起糖皮質(zhì)激素明顯升高，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂、細(xì)胞因子大量釋放并出現(xiàn)胰島素抵抗，從而使血糖升高[24]。應(yīng)激性高血糖引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制可能有以下三個(gè)：（1）應(yīng)激性高血糖會(huì)增加葡萄糖的無氧酵解，進(jìn)而升高乳酸水平致酸中毒，而酸性環(huán)境又會(huì)加重腦組織缺血缺氧；（2）血糖增高使細(xì)胞外液的滲透壓增高，引起細(xì)胞內(nèi)脫水，從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，使血管狹窄、阻塞，從而加重腦組織缺血缺氧；（3）血糖增高會(huì)使過氧化物產(chǎn)生增多，谷氨酸等興奮性氨基酸產(chǎn)生過多，直接破壞神經(jīng)元[4]。本研究結(jié)果顯示，觀察組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高于對照組，提示嚴(yán)密監(jiān)測及有效控制血糖，有利于減輕腦組織損傷，改善神經(jīng)功能，降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生率，與付小菊等[25]研究結(jié)果相似。

羅東等[26]將62例燒傷伴應(yīng)激性高血糖患者分為觀察組和對照組，各31例，觀察組給予強(qiáng)化胰島素治療，并將空腹血糖控制在4.4～7.0 mmol/L，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為16.1%，明顯低于對照組的38.7%。由此可見，血糖與認(rèn)知功能密切相關(guān)，且將發(fā)生應(yīng)激性高血糖的患者血糖控制在相對穩(wěn)定的范圍內(nèi)能明顯改善患者的認(rèn)知功能。但本研究觀察A亞組與觀察B亞組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)，也可能與創(chuàng)傷后認(rèn)知功能檢測時(shí)間較早有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察A亞組與觀察B亞組定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力評分及MMSE總分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而觀察B亞組語言能力評分低于觀察A亞組。MMSE共有11個(gè)測試項(xiàng)，其中定向力2項(xiàng)、記憶力1項(xiàng)、注意力和計(jì)算力1項(xiàng)、回憶能力1項(xiàng)、語言能力6項(xiàng)，可見MMSE對于語言能力的測試更全面也更精細(xì)[16]。

創(chuàng)傷性顱腦損傷后引起認(rèn)知功能障礙的因素較多，有研究表明，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與顱腦損傷程度有關(guān)[27]；也有研究表明，顱腦損傷后雙側(cè)大腦中動(dòng)脈的收縮和舒張功能、屏氣指數(shù)與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)[28]；還有研究表明，左側(cè)大腦半球、雙側(cè)額葉及顳葉、內(nèi)囊前肢損傷和多發(fā)損傷病灶是顱腦損傷繼發(fā)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[29]；胡朝帥等[21]研究表明，年齡、額葉損傷、多部位損傷是中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，應(yīng)激性高血糖為中型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)其他因素與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，可能與樣本量少、未細(xì)分損傷腦區(qū)等有關(guān)。

綜上所述，應(yīng)激性高血糖是中型顱腦損傷患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，而將發(fā)生應(yīng)激性高血糖患者的血糖控制在6.1～8.0 mmol/L可以改善其語言能力。但本研究樣本量較少、認(rèn)知功能評估距腦損傷時(shí)間較短，且評價(jià)患者認(rèn)知功能的量表較單一，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，后期可以通過增加樣本量、進(jìn)行遠(yuǎn)期認(rèn)知功能評估、加入其他認(rèn)知功能評價(jià)量表等進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：董宇為、黃喆進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；孫立鵬、王喆、李榮偉、柳亞岐進(jìn)行資料收集、整理；董宇為撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；董宇為、李榮偉進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；董宇為、馮波、魏小兵、李榮偉進(jìn)行論文的修訂；董宇為、黃喆、馮波、魏小兵負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。