吳凡，張文杰

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，而引起心室收縮或充盈障礙的臨床綜合征[1]。CHF作為各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，其發(fā)病率、再住院率及死亡率均居高不下，已成為全世界共同面對(duì)的難題?！读~刀》報(bào)道，全球約有6 430萬(wàn)人罹患CHF[2]，《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示，我國(guó)約有890萬(wàn)例CHF患者[3]。CHF患者預(yù)后差，存活期間癥狀會(huì)多次發(fā)作并不斷惡化，極易發(fā)生非計(jì)劃性再入院或死亡等不良結(jié)局。有研究顯示，CHF患者出院后3個(gè)月內(nèi)非計(jì)劃再入院率和死亡率為20%～30%，而患者出院后6～12個(gè)月非計(jì)劃再入院率及死亡率則升至50%～70%[4]。因此，針對(duì)CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警防控管理具有重要意義。有研究表明，約30%的不良結(jié)局是可避免的，在不良結(jié)局發(fā)生率較高的時(shí)期進(jìn)行高效準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以幫助醫(yī)護(hù)人員及時(shí)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者實(shí)施有預(yù)見(jiàn)性、針對(duì)性的干預(yù)，從而降低不良結(jié)局發(fā)生率[5]。CHF是受多種因素共同影響的復(fù)雜的臨床綜合征，而目前綜合考量生理生化因素、患者因素、心理因素和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等的多因素預(yù)測(cè)模型研究較少[6]。因此，本研究聚焦于CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)，綜合考量多種影響因素，旨在構(gòu)建CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為醫(yī)護(hù)人員前移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警、實(shí)施高效個(gè)體化精準(zhǔn)干預(yù)提供評(píng)估工具。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用便利抽樣法選取2020年1月至2021年3月于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療并在中國(guó)心衰中心數(shù)據(jù)填報(bào)平臺(tái)接受規(guī)范管理的958例CHF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]中CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18歲；（3）無(wú)認(rèn)知障礙或精神障礙，可正常交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）資料不全者；（2）合并心肌病、心臟瓣膜病、惡性腫瘤伴轉(zhuǎn)移、獲得性免疫缺陷綜合征等者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者或家屬放棄治療者；（2）研究過(guò)程中失訪者；（3）非心源性再住院者。將2020年收治的758例CHF患者按7∶3的比例隨機(jī)分為建模組（500例）和內(nèi)部驗(yàn)證組（228例），2021年1—3月收治的200例CHF患者納入外部驗(yàn)證組。本研究通過(guò)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SWYXLL20200630-7）。

1.2 資料收集方法 本研究臨床資料由調(diào)查員通過(guò)中國(guó)心衰中心數(shù)據(jù)填報(bào)平臺(tái)收集，包括：年齡、性別、NYHA分級(jí)、心率、合并疾病（高血壓、慢性冠狀動(dòng)脈疾病、心房顫動(dòng)、糖尿病、高脂血癥、低鈉血癥、低鉀血癥、貧血）、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、尿素氮、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、是否合并抑郁〔抑郁自評(píng)量表（Self-rating Depression Scale，SDS）評(píng)分≥40分[8]〕、住院時(shí)間、查爾森共病指數(shù)（Charlson Comorbidity Index，CCI）評(píng)分（CCI是以臨床結(jié)局為導(dǎo)向的共病量表，對(duì)患有多種疾病的患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[9]。CCI評(píng)分將常見(jiàn)的共患疾病根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為4個(gè)級(jí)別，糖尿病、慢性肺部疾病、輕度肝臟疾病、心力衰竭、心肌梗死、結(jié)締組織病、周圍血管病、潰瘍病、腦血管病、癡呆記1分；有并發(fā)癥的糖尿病、慢性腎病、偏癱、白血病、惡性淋巴瘤、惡性腫瘤未轉(zhuǎn)移記2分；中度和重度肝臟疾病記3分；惡性腫瘤并轉(zhuǎn)移、獲得性免疫缺陷綜合征記6分[10]，得分越高提示患者病情越重，死亡率越高。本研究對(duì)象為CHF患者，故心力衰竭不計(jì)入CCI總分）、自理能力（采用Barthel指數(shù)評(píng)估自理能力，評(píng)估內(nèi)容包括進(jìn)食、穿衣、修飾、洗澡、如廁、控制小便、控制大便、床椅移動(dòng)8項(xiàng)自我照顧活動(dòng)能力和平地行走、上下樓梯2項(xiàng)行動(dòng)相關(guān)活動(dòng)能力，10項(xiàng)內(nèi)容總分100分。評(píng)分＜40分為重度依賴，41～60分為中度依賴，61～99分為輕度依賴，100分為無(wú)需依賴[11]）。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 通過(guò)中國(guó)心衰中心數(shù)據(jù)填報(bào)平臺(tái)、病歷系統(tǒng)和隨訪記錄統(tǒng)計(jì)患者出院后6個(gè)月內(nèi)不良結(jié)局發(fā)生情況，不良結(jié)局包括心源性非計(jì)劃性再入院和全因死亡。其中，心源性非計(jì)劃性再入院區(qū)別于定期來(lái)院復(fù)查、康復(fù)、治療、手術(shù)等計(jì)劃性再入院行為，指上次住院診療結(jié)束后患者出院期間預(yù)料之外的再次入院，且再入院的原因是CHF或其相關(guān)疾病。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；CHF患者發(fā)生不良結(jié)局的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析，基于多因素Logistic回歸分析篩選的變量構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度，繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良結(jié)局發(fā)生率 958例CHF患者中341例發(fā)生不良結(jié)局，發(fā)生率為35.6%，其中227例發(fā)生心源性非計(jì)劃性再入院、114例發(fā)生全因死亡。

2.2 CHF患者發(fā)生不良結(jié)局的單因素分析 建模組530例CHF患者根據(jù)是否發(fā)生不良結(jié)局分為發(fā)生組（n=177）和未發(fā)生組（n=353）。兩組性別、NYHA分級(jí)、心率、合并高血壓情況、合并糖尿病情況、合并低鉀血癥情況、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、合并抑郁情況、住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組年齡、合并慢性冠狀動(dòng)脈疾病情況、合并心房顫動(dòng)情況、合并高脂血癥情況、合并低鈉血癥情況、合并貧血情況、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率、血肌酐、尿素氮、BNP、CCI評(píng)分、自理能力比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生組與未發(fā)生組患者臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between occurrence group and nonoccurrence group

2.3 CHF患者發(fā)生不良結(jié)局影響因素的多因素Logistic回歸分析 以CHF患者是否發(fā)生不良結(jié)局為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量年齡（賦值：＜65歲=0，≥65歲=1）、合并慢性冠狀動(dòng)脈疾病（賦值：否=0，是=1）、合并心房顫動(dòng)（賦值：否=0，是=1）、合并高脂血癥（賦值：否=0，是=1）、合并低鈉血癥（賦值：否=0，是=1）、合并貧血（賦值：否=0，是=1）、尿酸（賦值：≤360 μmol/L=0，＞360 μmol/L=1）、腎小球?yàn)V過(guò)率（賦值：≥80 ml/min=0，＜80 ml/min=1）、血肌酐（賦值：≤133 μmol/L=0，＞133 μmol/L=1）、尿素氮（賦值：≤7.1 mmol/L=0，＞7.1 mmol/L=1）、BNP（賦值：≤1 006 ng/L=0，＞1 006 ng/L=1）、CCI評(píng)分（賦值：≤2分=1，3～5分=2，6～7分=3）、自理能力（賦值：輕度依賴=1，中度依賴=2，重度依賴=3）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、合并貧血、尿酸、尿素氮、BNP、CCI評(píng)分、自理能力是CHF患者發(fā)生不良結(jié)局的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，公式為：P=1/｛1+exp〔-（0.604×年齡+1.172×貧血+0.782×尿酸+0.856×尿素氮+0.760×BNP+0.681×CCI評(píng)分3～5分+2.095×CCI評(píng)分6～7分+2.064×自理能力中度依賴+4.180×自理能力重度依賴-6.204）〕｝。

（續(xù)表1）

表2 CHF患者發(fā)生不良結(jié)局影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of adverse outcomes in patients with CHF

2.4 該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型擬合情況及預(yù)測(cè)效能分析 Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.471），提示該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型擬合較好；ROC曲線分析結(jié)果顯示，該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)CHF患者發(fā)生不良結(jié)局的AUC為0.901〔95%CI（0.871，0.923）〕，最佳截?cái)嘀禐?.452，靈敏度為0.828，特異度為0.864，約登指數(shù)為0.649，見(jiàn)圖1。

圖1 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)CHF患者發(fā)生不良結(jié)局的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the risk prediction model in predicting adverse outcomes in patients with CHF

2.5 內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證 內(nèi)部驗(yàn)證組228例患者中，88例發(fā)生不良結(jié)局，該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)內(nèi)部驗(yàn)證組CHF患者發(fā)生不良結(jié)局的靈敏度為0.818、特異度為0.843、正確率為83.3%。

外部驗(yàn)證組200例患者中，76例發(fā)生不良結(jié)局，該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)外部驗(yàn)證組CHF患者發(fā)生不良結(jié)局的靈敏度為0.816、特異度為0.856、正確率為84.0%。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，年齡≥65歲的CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)更易發(fā)生不良結(jié)局，與周燕等[12]研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)，即使沒(méi)有合并冠心病、高血壓、糖尿病等其他疾病，衰老本身也會(huì)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生退行性改變，影響心肌和血管功能，使CHF患者心功能下降及全因死亡率、再住院率及復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率升高，預(yù)后更差[13]。心臟與腎臟之間存在密切的交互作用，當(dāng)兩者中某一臟器發(fā)生功能障礙而引起另一臟器發(fā)生急性或慢性病變時(shí)，稱之為心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）[14]。貧血不僅是慢性腎病的重要并發(fā)癥，也普遍存在于CHF患者中，三者互為因果，形成惡性循環(huán)，增加患者再入院、全因死亡及心血管病死亡的風(fēng)險(xiǎn)，稱為心腎貧血綜合征（cardiorenal anemia syndrome，CRAS）。本研究結(jié)果顯示，合并貧血的CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良結(jié)局的概率是未合并貧血者的3.228倍，與SAVARESE等[15]研究結(jié)果基本一致。貧血在CHF患者中普遍存在，貧血的發(fā)生與CHF患者心排血量降低、腎臟灌注不足引起促紅細(xì)胞生成素合成減少有關(guān)；此外，還與CHF患者長(zhǎng)期胃腸道淤血導(dǎo)致鐵元素及維生素B12吸收障礙有關(guān)[16]。研究表明，貧血與CHF的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，貧血伴發(fā)的組織低氧血癥可進(jìn)一步加重CHF的嚴(yán)重程度，增加患者再入院和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，評(píng)估CHF患者的貧血情況，及時(shí)進(jìn)行有效干預(yù)，有助于提高患者生活質(zhì)量，避免因貧血引起的再入院或死亡等不良結(jié)局的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，尿酸、尿素氮、BNP是CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良結(jié)局的影響因素。尿酸為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸水平升高可能與CHF患者無(wú)氧代謝增加、腎功能下降和長(zhǎng)期使用利尿劑等因素有關(guān)[18]。高尿酸血癥可以通過(guò)介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙和促炎反應(yīng)等多種機(jī)制而加重CHF疾病程度，導(dǎo)致CHF患者發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增高[19-20]。因此，高尿酸血癥與CHF患者預(yù)后密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)CHF患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也可聯(lián)合其他指標(biāo)評(píng)估CHF的危險(xiǎn)分層[21]。研究表明，CHF發(fā)生時(shí)，患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，增加了腎小管對(duì)尿素氮的重吸收，導(dǎo)致尿素氮增高[22]。此外，CHF發(fā)生時(shí)患者的精氨酸加壓素和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也被激活，導(dǎo)致精氨酸加壓素分泌增多，進(jìn)一步促進(jìn)尿素氮重吸收，引起尿素氮升高。因此，尿素氮不僅是反映腎功能的指標(biāo)，也能較好地反映CHF的嚴(yán)重程度，對(duì)CHF患者再入院和全因死亡等不良結(jié)局有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[23]。重視對(duì)CHF患者的尿素氮水平的監(jiān)測(cè)，有助于醫(yī)護(hù)人員識(shí)別高危患者，從而做出更好的臨床決策。BNP由心肌細(xì)胞合成，主要在心室分泌，當(dāng)心室壓力負(fù)荷和室壁張力增大時(shí)，BNP的合成和分泌會(huì)明顯增多[24-25]。因此BNP水平能較好地反映心室功能，是CHF患者心室功能不全嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)，BNP水平越高提示心室重構(gòu)程度越重，心功能越差，CHF程度越重。

本研究結(jié)果顯示，CCI評(píng)分是CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良結(jié)局的影響因素。CHF患者常伴有多種慢性病，調(diào)查研究顯示，65歲以上CHF患者中沒(méi)有合并癥者僅占4%，而合并4種以上慢性病者占55%[26]。CHF與合并癥相互影響，形成惡性循環(huán)，既增加了臨床治療的復(fù)雜性，也使得CHF患者的再入院率、死亡率增高[27]。本研究結(jié)果顯示，自理能力是CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良結(jié)局的影響因素。研究表明，自理能力下降不僅意味著CHF患者的日常生活活動(dòng)能力下降，還會(huì)增加CHF患者衰弱的發(fā)生率，且自理能力評(píng)分越低提示衰弱程度越嚴(yán)重[28]。衰弱患者生理儲(chǔ)備下降、體質(zhì)量和肌肉質(zhì)量下降、耐力下降、行動(dòng)遲緩、虛弱等會(huì)造成患者功能受損、生活質(zhì)量降低。有研究證實(shí)，衰弱在CHF患者中較常見(jiàn)，是CHF患者住院次數(shù)增加、死亡風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]。因此，積極提升患者自理能力，評(píng)估患者衰弱情況，為患者制定合理的活動(dòng)及康復(fù)計(jì)劃，循序漸進(jìn)，逐步提高患者的日常生活活動(dòng)能力，有助于提高患者的生存質(zhì)量，減少不良結(jié)局的發(fā)生。本研究基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果提示模型擬合較好，預(yù)測(cè)效能較好。

綜上所述，年齡、合并貧血、尿酸、尿素氮、BNP、CCI評(píng)分、自理能力是CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良結(jié)局的影響因素，而基于上述影響因素構(gòu)建的CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能較好，有助于醫(yī)護(hù)人員實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警前移，并依據(jù)相應(yīng)危險(xiǎn)因素為患者提供個(gè)性化精準(zhǔn)干預(yù)。但本研究為單中心研究，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量，構(gòu)建不同地域、不同經(jīng)濟(jì)條件、不同醫(yī)療環(huán)境中CHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

作者貢獻(xiàn)：吳凡、張文杰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，資料收集；吳凡進(jìn)行資料整理，論文撰寫，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；張文杰進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。