于堅，王小紅，王江濤，羅奇，王麗

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一組復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟病的終末期，且其死亡率較高。隨著我國老齡化的日益加劇，高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病的發(fā)病率逐漸上升，從而導(dǎo)致心力衰竭的患病率也逐漸上升[1]。目前，心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機制主要包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、細胞免疫紊亂、代謝紊亂及炎癥反應(yīng)等[2-3]，其中炎癥反應(yīng)有著重要作用，且是評價病情嚴重程度的重要參考[4]。膽汁酸（bile acid，BA）是一種由肝臟產(chǎn)生的膽固醇分解的代謝產(chǎn)物，近年研究發(fā)現(xiàn)，其代謝途徑的改變可引起炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙，從而增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，主要包括動脈粥樣硬化、心肌梗死、心律失常等[3-5]。目前關(guān)于CHF患者血清BA水平與炎癥因子及心功能的相關(guān)性研究較少，本研究通過觀察CHF患者血清BA變化，探討其與炎癥因子血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及心功能指標的關(guān)系，以期為臨床上評估CHF患者疾病嚴重程度提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年9月至2022年4月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的CHF患者125例，其中射血分數(shù)降低型心力衰竭患者94例、射血分數(shù)中間型心力衰竭患者27例、射血分數(shù)保留型心力衰竭患者4例，根據(jù)紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級將其分為CHFⅡ組（n=32）、CHFⅢ組（n=51）、CHFⅣ組（n=42）。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]中CHF的診斷標準，NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：（1）伴有嚴重肝、腎功能障礙者；（2）近3個月內(nèi)發(fā)生嚴重創(chuàng)傷或手術(shù)者；（3）合并嚴重消化道出血、脫水、休克、感染等者；（4）心臟移植術(shù)后及合并急性心肌梗死、惡性腫瘤、重癥肺結(jié)核等感染性疾病者；（5）臨床數(shù)據(jù)不完整或拒絕參與本研究者。另選取同期在本院住院治療的非心力衰竭患者50例為對照組。本研究經(jīng)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理批件號：KJ2021-077-02），所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 （1）一般資料：包括年齡、性別、飲酒史、吸煙史、BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、合并基礎(chǔ)疾?。ü谛牟　⒏哐獕?、陳舊性心肌梗死、心房顫動、擴張型心肌病）情況。（2）血清BA、炎癥因子：血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP。（3）心功能指標：N末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman秩相關(guān)分析探討CHF患者BA與炎癥因子及心功能指標的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 四組年齡、性別、有飲酒史者占比、BMI及合并高血壓者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組合并陳舊性心肌梗死者占比、合并心房顫動者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；四組有吸煙史者占比、SBP、DBP、合并冠心病者占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組合并擴張型心肌病者占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CHFⅣ組有吸煙史者占比高于對照組、低于CHFⅢ組，SBP低于對照組、CHFⅡ組，DBP低于對照組，合并冠心病者占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CHFⅢ組有吸煙史者占比高于對照組、CHFⅡ組，SBP、DBP低于對照組，合并冠心病者占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CHFⅡ組有吸煙史者占比高于對照組，SBP低于對照組，合并冠心病者占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CHFⅢ組、CHFⅣ組合并擴張型心肌病者占比高于CHFⅡ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 四組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in the four groups

2.2 血清BA、炎癥因子、心功能指標 四組血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、LVEDV、LVESV比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CHFⅣ組血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP高于對照組、CHFⅡ組、CHFⅢ組，LVEF低于對照組、CHFⅡ組、CHFⅢ組，LVEDD、LVESV大于對照組、CHFⅡ組，LVEDV大于對照組、CHFⅡ組、CHFⅢ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CHFⅢ組血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP高于對照組、CHFⅡ組，LVEF低于對照組、CHFⅡ組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于對照組、CHFⅡ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CHFⅡ組血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP高于對照組，LVEF低于對照組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組血清BA、炎癥因子、心功能指標比較Table 2 Comparison of serum BA, inflammatory factors and cardiac function indexes among the four groups

2.3 CHF患者血清BA與炎癥因子及心功能指標的相關(guān)性CHF患者血清BA與vWF（rs=0.371）、ET-1（rs=0.394）、hs-CRP（rs=0.418）、NT-proBNP（rs=0.587）、LVEDD（rs=0.446）、LVEDV（rs=0.466）、LVESV（rs=0.473）呈正相關(guān)（P＜0.001），與LVEF呈負相關(guān)（rs=-0.606，P＜0.001）。

3 討論

CHF是全球重要的公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病人數(shù)約占所有心血管疾病的20%，但其死亡率卻高達40%[6]。心力衰竭是當今社會嚴重危害人類健康及生存的疾病之一，因此早期篩查、治療CHF非常重要。

心力衰竭的發(fā)病機制包括血流動力學(xué)異常、心室重構(gòu)、神經(jīng)系統(tǒng)激活、代謝紊亂和炎癥反應(yīng)等[7-8]。其中，炎癥反應(yīng)既是心力衰竭的原因又是其結(jié)果，在疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[9]。既往研究證實，心血管疾病相關(guān)指標與腸道菌群功能障礙密切相關(guān)，其中主要包括短鏈脂肪酸、BA和內(nèi)毒素等[7]。但目前關(guān)于CHF患者血清BA水平與炎癥因子及心功能指標關(guān)系的研究較少。

BA是膽汁的重要成分，在肝細胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化而來，是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物。相關(guān)研究指出，血清BA與CHF的發(fā)展密切相關(guān)[3，10]。本研究結(jié)果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組血清BA高于對照組，CHFⅢ組、CHFⅣ組血清BA高于CHFⅡ組，CHFⅣ組血清BA高于CHFⅢ組，提示血清BA可能參與CHF的發(fā)生發(fā)展過程，與上述研究結(jié)論相似。分析原因可能是CHF患者發(fā)生心力衰竭時心排血量明顯降低，肝臟血液回流受阻，進一步導(dǎo)致肝淤血而影響肝功能，最終造成BA異常升高；同時隨著心力衰竭進展，患者肝功能受損進一步加重，致使體內(nèi)BA淤積更加嚴重。

vWF是一種主要表達于內(nèi)皮細胞的大型黏附糖蛋白，其是參與血管內(nèi)皮損傷的重要成員，能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，是參與心力衰竭發(fā)病機制的重要因子，被認為是血管內(nèi)皮功能障礙的標志物[11-13]。本研究結(jié)果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組vWF高于對照組，且CHFⅢ組、CHFⅣ組vWF高于CHFⅡ組，CHFⅣ組vWF高于CHFⅢ組，提示當vWF升高時CHF患者心功能會隨之下降，當心力衰竭發(fā)生時內(nèi)皮功能已出現(xiàn)障礙，同時外周循環(huán)血流動力學(xué)改變及神經(jīng)內(nèi)分泌激活又可誘發(fā)內(nèi)皮功能不全，從而形成惡性循環(huán)，促進vWF大量釋放[14]。

近年研究表明，持續(xù)的全身炎癥反應(yīng)在促進心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，其中內(nèi)皮功能障礙、動脈硬化以及心肌、血管重建等均加速了心力衰竭的進程[7-8]。內(nèi)皮細胞可發(fā)揮重要的血管調(diào)節(jié)作用，NO與ET-1是兩種由內(nèi)皮細胞合成和分泌的具有相反作用的血管活性物質(zhì)。在完整的內(nèi)皮細胞中，不同受體介導(dǎo)的刺激可以通過促進NO的產(chǎn)生和釋放來舒張血管，從而產(chǎn)生抗炎作用；ET-1目前被認為是最強的動靜脈收縮肽，其可調(diào)節(jié)血管張力，促進血管平滑肌增殖[15-16]。內(nèi)皮功能障礙主要是由于血管舒張和收縮失衡，其中NO的合成減少或失活增加在內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展中起核心作用[17-18]。心力衰竭時出現(xiàn)內(nèi)皮功能不全[19]，即出現(xiàn)血管壁剪切應(yīng)力的改變、各種內(nèi)分泌和細胞因子的釋放與激活，從而刺激ET-1的合成和釋放。隨著心力衰竭的進一步發(fā)展，內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致的負性肌力使心臟泵功能進行性下降，心力衰竭進一步加重[20-21]。本研究結(jié)果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組ET-1高于對照組，且CHFⅢ組、CHFⅣ組ET-1高于CHFⅡ組，CHFⅣ組ET-1高于CHFⅢ組，與既往研究結(jié)論[16]相似。

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種主要由肝細胞產(chǎn)生的急性期蛋白，通常情況下血清CRP在急性感染、炎癥及創(chuàng)傷后升高，在臨床實踐中，血清CRP可以通過hs-CRP來反映，而升高的hs-CRP水平已證明與動脈粥樣硬化的進展有關(guān)，并且其作為炎癥標志物，同時也是心血管疾病死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因素[22-24]。本研究結(jié)果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組hs-CRP高于對照組，且CHFⅢ組、CHFⅣ組hs-CRP高于CHFⅡ組，CHFⅣ組hs-CRP高于CHFⅢ組，表明心力衰竭時存在炎癥反應(yīng)，且隨著心功能分級升高炎癥反應(yīng)加重。

目前臨床上評估心力衰竭患者心功能多采用NT-proBNP及超聲心動圖檢查指標，其中NT-proBNP與心功能嚴重程度呈正相關(guān)，LVEF隨著心功能分級的升高而降低，臨床上常將LVEDD、LVEDV、LVESV作為評估左心室重構(gòu)的重要參考指標[25]。本研究結(jié)果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組NT-proBNP高于對照組，LVEF低于對照組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于對照組，且CHFⅢ組、CHFⅣ組NT-proBNP高于CHFⅡ組，LVEF低于CHFⅡ組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于CHFⅡ組；CHFⅣ組NT-proBNP高于CHFⅢ組，LVEF低于CHFⅢ組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于CHFⅢ組。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CHF患者血清BA與NT-proBNP、LVEDD、LVEDV、LVESV呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)，提示CHF患者血清BA與心功能指標相關(guān)。

BA是促炎分子，其可能通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能而參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[26]。本研究結(jié)果顯示，CHF患者血清BA與炎癥因子vWF、ET-1、hs-CRP呈正相關(guān)，提示有必要在臨床工作中監(jiān)測CHF患者的血清BA水平。

綜上所述，CHF患者血清BA與vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP、LVEDD、LVEDV、LVESV呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)，且血清BA與CHF的發(fā)生發(fā)展及病情嚴重程度有一定關(guān)系。因此在臨床工作中需關(guān)注CHF患者的血清BA。但本研究為單中心、小樣本量研究，有一定的局限性，未來仍需要多中心、大樣本量的研究進一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻：于堅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文；于堅、王麗進行研究的實施與可行性分析；于堅、王小紅進行數(shù)據(jù)收集；于堅、王江濤、羅奇進行論文的修訂；王麗負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。