朱家德 吳敏
兒童心臟移植是合并難以通過(guò)常規(guī)手術(shù)或藥物治療的頑固性心力衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式,兒童心臟移植受者為18歲以下兒童。目前,全球兒童心臟移植的開展愈發(fā)廣泛[1-3],但國(guó)內(nèi)的開展經(jīng)驗(yàn)仍較為缺乏。兒童心臟移植的適應(yīng)證選擇、治療策略以及治療結(jié)果等方面,仍缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文擬從兒童心臟移植的發(fā)展歷史、治療策略進(jìn)展及預(yù)后方面進(jìn)行綜述。
第1例兒童心臟移植發(fā)生于1967年12月6日[1],人類首例成人心臟移植術(shù)后第3日,Kantrowitz醫(yī)師在紐約布魯克林為1例患有Ebstein畸形、難治性心力衰竭、曾因嚴(yán)重紫紺而進(jìn)行主-肺動(dòng)脈分流術(shù)的18 d新生兒進(jìn)行了手術(shù)。受者于移植術(shù)后5 h因心力衰竭和難治性酸中毒死亡。該病例因術(shù)后過(guò)早死亡而被人們?cè)嵅椴怀晒Φ膬和呐K移植。然而該例手術(shù)的開展卻也證明了兒童心臟移植技術(shù)上的可行性,從而為未來(lái)兒童心臟移植的開展創(chuàng)立了先河。Kirk等[1]對(duì)國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)(International Society for Heart and Lung Transplantation,ISHLT)數(shù)據(jù)庫(kù)的最早期數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn),第1例真正意義上成功的兒童心臟移植可以追溯到1968年,該例患兒順利度過(guò)圍手術(shù)期,并在術(shù)后存活超過(guò)1年。
1984年10月26日,Bailey等[4]將1顆狒狒的心臟移植到1例患有左心發(fā)育不良綜合征的新生嬰兒身上,該嬰兒移植術(shù)后存活了20 d,這喚起了人們對(duì)兒童異種心臟移植的強(qiáng)烈興趣。然而,第1例新生兒的異種移植在此后10年中尚未進(jìn)行第2次嘗試,卻掀開了心臟移植作為兒童終末期心力衰竭治療手段的序幕。近10年來(lái),兒童心臟移植的開展越來(lái)越廣泛。據(jù)ISHLT注冊(cè)報(bào)道,近10年全球兒童心臟移植數(shù)量已超過(guò)每年500例[5]。然而,國(guó)內(nèi)兒童心臟移植開展仍較為緩慢,廣東省心血管病研究所是國(guó)內(nèi)開展兒童心臟移植例數(shù)最多的心臟移植中心之一,2018年1月至2022年6月共完成兒童心臟移植41例。
目前對(duì)于兒童心臟移植的手術(shù)適應(yīng)證選擇尚未形成共識(shí)[6]。兒童心臟移植目前不推薦作為任何兒童心臟畸形的首選治療方式。一些特定的復(fù)雜先天性心臟?。ㄏ刃牟。┗純?,如單心室矯治后合并心力衰竭[7],嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈異常、瓣膜返流或心室功能不全者,可考慮移植或經(jīng)姑息治療過(guò)渡后移植。
美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)基于專家共識(shí)意見對(duì)心肌病或既往接受矯正的先心病患兒的心臟移植指征進(jìn)行了初步總結(jié):(1)心功能差、心輸出量低,需要持續(xù)靜脈使用正性肌力藥物或機(jī)械循環(huán)支持;(2)使用洋地黃類、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑處理,但心室功能仍在進(jìn)行性惡化;(3)惡性心律失常或心律失常引起的心臟驟停,對(duì)藥物治療、導(dǎo)管消融或植入式自動(dòng)除顫器無(wú)反應(yīng);(4)與反應(yīng)性肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的限制性心肌病;(5)進(jìn)行性左心源性肺動(dòng)脈高壓,可能妨礙以后的心臟移植;(6)常規(guī)藥物治療無(wú)效型心力衰竭所致的生長(zhǎng)受限;(7)心力衰竭伴生活質(zhì)量嚴(yán)重受累;(8)Fontan術(shù)后心功能持續(xù)惡化[7-8]。根據(jù)AHA青年心血管疾病委員會(huì)建議,合并以下情況的兒童患者禁止心臟移植:(1)心臟疾病與其他系統(tǒng)不可逆受損有關(guān),考慮單純心臟移植可能無(wú)效,可考慮多器官聯(lián)合移植;(2)心力衰竭合并不可逆性肺動(dòng)脈高壓;(3)肺動(dòng)脈、靜脈發(fā)育嚴(yán)重不良患者。
部分兒童可能無(wú)法評(píng)估心功能和活動(dòng)耐量水平,導(dǎo)致心臟移植手術(shù)指征難以確定。美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)(United Network for Organ Sharing,UNOS)/器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)(Organ Procurement and Transplantation Network,OPTN)委員會(huì)于2014年6月制定了兒童心臟分配優(yōu)先級(jí)標(biāo)準(zhǔn),移植指征明確患兒的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇見表1[9],滿足1A級(jí)分配等級(jí)的兒童患者需盡快進(jìn)行移植治療。值得注意的是,先心病患兒的移植時(shí)機(jī)相對(duì)提前,在血流動(dòng)力學(xué)受損時(shí)就可能需接受移植治療;而擴(kuò)張性心肌病患兒,鑒于其等待供心期間較好的生存率結(jié)果[10],移植時(shí)機(jī)可稍靠后。
表1 兒童心臟分配優(yōu)先級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]Table 1 Priority criteria for heart allocation in children
《中國(guó)兒童心臟移植操作規(guī)范》[11]及Barnes等[12]已詳細(xì)描述了兒童心臟移植的手術(shù)操作過(guò)程。ABO血型不相容(ABO incompatible,ABOi)移植、應(yīng)用兒童心室輔助裝置(ventricular assist device,VAD)及體質(zhì)量不匹配移植是兒童心臟移植領(lǐng)域近年來(lái)主要治療進(jìn)展,能減少等候時(shí)間、擴(kuò)大供心匹配范圍,從而減少因兒童供心缺乏帶來(lái)的諸多問(wèn)題。
人類在嬰兒早期缺乏針對(duì)血型A、B抗原產(chǎn)生的天然抗體,這為ABOi移植的開展提供了可能。兒童心臟移植研究數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,近年來(lái)ABOi心臟移植數(shù)量不斷增加,2010年1月至2018年6月納入研究隊(duì)列的ABO血型信息完整的4 529例患兒中,ABOi心臟移植比例高達(dá)27.7%。而同時(shí)間段年齡<2歲的幼兒心臟移植受者中,該比例更是高達(dá)57.48%(1 172/2 039)[2]。
ABOi心臟移植策略可以有效縮短兒童受者等待時(shí)間與降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]。其術(shù)后1年與5年生存率與血型相容型移植受者接近[2],術(shù)后1年排斥反應(yīng)發(fā)生率與ABO血型相容組差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。
鑒于ABOi心臟移植策略能顯著縮短供心等待時(shí)間,且術(shù)后生存率及排斥反應(yīng)發(fā)生率與血型相容型受者相當(dāng),其可用于可能需長(zhǎng)時(shí)間等待供心或急需供心而短期內(nèi)難以獲得血型相容供心的患兒。2020年4月,筆者所在中心完成了中國(guó)歷史上首例ABOi心臟移植,將1顆B型血供者心臟移植到了O型血患兒身上。次年11月,再次將1顆B型血供者心臟移植到了A型血患兒身上,至此已獨(dú)家完成全國(guó)第1和第2例ABOi心臟移植。兩例患兒平均年齡7個(gè)月(5個(gè)月6日,9個(gè)月18日),術(shù)后均恢復(fù)良好順利出院。
1990年第1例兒童VAD的成功植入,使1例患有終末期心力衰竭的兒童患者得以順利接受心臟移植。這一里程碑事件使VAD作為移植前過(guò)渡支持(bridge to transplant,BTT)應(yīng)用于兒童心臟移植成為可能。然而,目前應(yīng)用的兒童VAD種類十分有限,主要包括體外植入的EXCOR(德國(guó))系統(tǒng)及體內(nèi)植入式的HeartWare HVAD系統(tǒng)(美國(guó))、Infant Jarvik 2015系統(tǒng)(美國(guó))。EXCOR為世界首例植入的兒童VAD(1990年),也是目前使用范圍最廣的兒童VAD[14-15]。HeartWare HVAD系統(tǒng)為一款磁水混動(dòng)離心直流泵,主要應(yīng)用于大體質(zhì)量?jī)和腂TT治療[16-17]。Infant Jarvik 2015系統(tǒng)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較缺乏,PumpKIN研究的開展及未來(lái)結(jié)果的披露,有望使其填補(bǔ)小體質(zhì)量?jī)和疺AD的市場(chǎng)空白[18]。筆者對(duì)上述3種VAD的主要特點(diǎn)總結(jié)如下(表2)。
表2 3種VAD的主要特點(diǎn)比較Table 2 Comparison of main characteristics among three types of VAD
值得注意的是,與心肌病及心肌炎患兒相比,先心病患兒術(shù)前接受VAD比例更低,盡管先心病患兒相比于心肌病、心肌炎患兒預(yù)后更差[19]。先心病復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)和特殊的血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程可能是導(dǎo)致VAD植入率偏低的原因之一。
兒童輔助泵一般需根據(jù)體質(zhì)量選擇泵體大小,理想的循環(huán)流量為120~150 mL/kg(小體質(zhì)量)和100 mL/kg(大體質(zhì)量),以保證兒童生長(zhǎng)所需心輸出量[20-21]。目前兒童VAD植入指征尚無(wú)定論,一般作為BTT手段應(yīng)用于臨床[22-25]。對(duì)于體質(zhì)量<2.5 kg、有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和抗凝禁忌證的極度早產(chǎn)兒,以及有一系列先天性疾病和染色體異常且預(yù)后不良的極度早產(chǎn)兒,不適宜接受VAD支持。未來(lái)隨著2012年9月開始建立的兒童機(jī)械循環(huán)輔助支持(Pediatric Mechanically Assisted Circulatory Support,PediMACS)數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果披露,有望為兒童VAD植入的選擇提供充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
大量臨床證據(jù)表明,VAD作為BTT手段可延長(zhǎng)供心等待時(shí)間、改善生存預(yù)后[22-26]。一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)柏林的隨訪長(zhǎng)達(dá)20年的研究結(jié)果提示,接受EXCOR過(guò)渡進(jìn)行移植后的累積生存率分別為93.6%(30 d)、84.6%(1年 )、79.1%(5年 )、63.8%(10年 )和52.1%(20年)[14]。Edelson等[22]的研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),與單純心臟移植的同年齡或同緊急程度患者相比,使用VAD過(guò)渡進(jìn)行移植的受者術(shù)后生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí),相比于體外膜肺氧合作為BTT手段,VAD作為BTT手段的預(yù)后明顯更佳[22]。
一般而言,供受者體質(zhì)量匹配的參考范圍為供受者體質(zhì)量比為0.8~1.2。對(duì)于供受者體質(zhì)量比>1.2或<0.8的情況,可視為供受者體質(zhì)量不匹配。由于兒童生長(zhǎng)過(guò)程中體質(zhì)量變化大,供受者體質(zhì)量不匹配的現(xiàn)象十分常見。目前,兒童患者大供心(供受者體質(zhì)量比>1.2)的使用比例要高于小供心(供受者體質(zhì)量比<0.8),超過(guò)50%兒童患者接受較大體質(zhì)量供者提供的供心進(jìn)行移植[27]。鑒于兒童心臟移植體質(zhì)量不匹配現(xiàn)象十分常見,不斷有研究探討其對(duì)于兒童心臟移植預(yù)后的影響。2019年ISHLT兒童心臟移植報(bào)告對(duì)兒童供受者體質(zhì)量比與術(shù)后生存率結(jié)果進(jìn)行了專項(xiàng)研究[28]。14 000例兒童心臟移植患兒被納入國(guó)際胸部器官移植注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù),多因素分析結(jié)果提示,小供心的使用可能會(huì)增加術(shù)后1年的死亡風(fēng)險(xiǎn),此外,對(duì)于1~5歲接受移植的低齡受者而言,供受者體質(zhì)量比>1.3的供心相對(duì)于供受者體質(zhì)量比<0.7的供心會(huì)帶來(lái)明顯的生存獲益。Patel等[27]對(duì)UNOS數(shù)據(jù)庫(kù)中15 284例心臟移植受者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn),對(duì)于術(shù)前合并肺高壓的患者,小供心的使用可能會(huì)降低患者的生存預(yù)后。
總的來(lái)說(shuō),合并肺動(dòng)脈高壓及1~5歲的低齡患兒,需盡量避免使用小供心。而大供心則可作為小兒心臟移植的常規(guī)治療策略之一。為方便大供心植入,可選擇完全或部分打開受者縱膈胸膜以增加心腔體積。筆者所在中心2021年曾將1例60 kg供者的供心移植到8 kg的兒童受者身上,供受者體質(zhì)量比高達(dá)7.5,該患兒術(shù)后恢復(fù)良好。
綜上,ABOi型、體質(zhì)量不匹配型心臟移植與VAD-BTT治療策略,可以有效緩解兒童供心缺乏問(wèn)題、改善兒童心力衰竭患者預(yù)后,是兒童心臟移植領(lǐng)域有力的補(bǔ)充治療策略。
隨著時(shí)代進(jìn)步,兒童心臟移植的生存預(yù)后結(jié)果也逐年提高。Kirk等[1]對(duì)最早期兒童心臟移植歷史進(jìn)行回顧時(shí)發(fā)現(xiàn),1967年至1982年兒童心臟移植受者的術(shù)后中位生存期僅為0.6年,術(shù)后存活超過(guò)1年的受者,其中位條件生存期也僅為4.6年。相比之下,根據(jù)2013年ISHLT兒童心臟移植報(bào)告結(jié)果[29],1982年至1989年接受手術(shù)的患兒中位生存期為9.5年,而接下來(lái)的10年該結(jié)果進(jìn)一步提高至13.9年(2000年后的兒童中位生存期結(jié)果,由于隨訪尚未完全結(jié)束而無(wú)法統(tǒng)計(jì))。1歲以內(nèi)嬰兒的術(shù)后生存結(jié)果提高最為顯著,1982年至1989年中位生存期為10.8年,而到了1990年至1999年,該結(jié)果升高至18.3年。
與成人心臟移植類似,影響兒童心臟移植術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素包括術(shù)前體外膜肺氧合的使用、術(shù)前機(jī)械通氣和腎功能不全[29]。此外,供心缺血時(shí)間、人類白細(xì)胞抗原陽(yáng)性、免疫系統(tǒng)功能低下亦為術(shù)后早期死亡的危險(xiǎn)因素[29]。
值得注意的是,先心病患兒心臟移植術(shù)后預(yù)后最差。Burstein等[19]對(duì)UNOS數(shù)據(jù)庫(kù)和兒童健康信息系統(tǒng)(Pediatric Health Information System,PHIS)數(shù)據(jù)庫(kù)中26個(gè)美國(guó)醫(yī)療中心的兒童心臟移植數(shù)據(jù)進(jìn)行合并與分析時(shí)發(fā)現(xiàn),無(wú)論先心病的復(fù)雜程度如何,其心臟移植術(shù)后的圍手術(shù)期病死率、重癥監(jiān)護(hù)室入住時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及住院期間花費(fèi),均明顯高于心肌病或心肌炎的兒童受者[19]。先心病的具體類型也同樣會(huì)影響術(shù)后結(jié)果。接受一期Fontan手術(shù)的患兒,移植術(shù)后病死率是其他先心病患兒的8倍[30]。此外,診斷為單心室的患兒其術(shù)后病死率是其他先心病患兒的12倍[19]。
兒童心臟移植能顯著改善頑固性心力衰竭患兒的生存預(yù)后,近年來(lái)在國(guó)際上已得到迅速發(fā)展,然而,其開展仍面臨著供心缺乏、適應(yīng)證難以把握等問(wèn)題。針對(duì)兒童供心缺乏問(wèn)題,ABOi心臟移植及VAD的使用可能成為有效的解決策略,有望在未來(lái)逐漸應(yīng)用。同時(shí),兒童心臟移植適應(yīng)證的選擇較為復(fù)雜,仍需依賴于未來(lái)大樣本量研究的開展。