涂少輝，武華軍，王菁菁，謝 璟，劉莉紅，夏敬勝

0 引言

隨著醫(yī)院細(xì)菌耐藥形勢(shì)日益嚴(yán)峻，多黏菌素作為對(duì)抗多重耐藥革蘭陰性菌的最后一道防線開始廣泛用于臨床，其腎毒性也廣為人知。相關(guān)機(jī)制研究表明，多黏菌素可通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用大量積聚于腎近端小管中，再通過增加凋亡相關(guān)因子配體(Fas ligand，F(xiàn)asL)的表達(dá)，與細(xì)胞表面Fas受體結(jié)合后激活胱天蛋白酶，再通過線粒體與死亡受體2條通路引起DNA的片段化，從而引起腎小管細(xì)胞的凋亡[1-2]。

多黏菌素B相關(guān)性AKI主要表現(xiàn)為肌酐(Creatinine，Cr)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)的升高，大多為輕中度，一般給藥4 d后出現(xiàn)[3]，發(fā)生率為24.7%～54.9%[4-5]。本文通過回顧性分析武漢市第三醫(yī)院使用多黏菌素B的病歷資料及AKI的發(fā)生情況與危險(xiǎn)因素，為多黏菌素B的安全使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集2018年1月1日至2022年6月30日使用注射用硫酸多黏菌素B(50萬U∶50 mg，上海上藥第一生化藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：H31022631)的病例，病例中所有患者年齡均大于18歲，使用多黏菌素B療程不低于4 d，且全部為靜脈途徑給藥，收集內(nèi)容包括患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、住院時(shí)間、治療科室、目標(biāo)病原菌、合用藥物、是否行連續(xù)腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)、疾病轉(zhuǎn)歸、多黏菌素B的用法用量及療程、使用多黏菌素B前后的Cr(使用前Cr為用藥前最后一次檢測(cè)值，使用后Cr則選擇用藥期間最高值)、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(Acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ)、白蛋白水平等。

1.2 研究方法 分析使用多黏菌素B患者的臨床資料，依據(jù)2012改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)腎損傷臨床指南[6]中提出的標(biāo)準(zhǔn)(見表1),對(duì)出現(xiàn)AKI的患者進(jìn)行認(rèn)定并根據(jù)嚴(yán)重程度分期，比較AKI組與非AKI組之間的基線資料、合用藥物及多黏菌素B的使用情況，分析AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

表1 2012 KDIGO指南AKI定義標(biāo)準(zhǔn)及分期

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者本身已有腎功能疾病或已發(fā)生腎功能損傷；②用藥前或期間行CRRT；③用藥期間連續(xù)使用其他有明確腎損傷的藥物；④所需數(shù)據(jù)缺失。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 按照入選標(biāo)準(zhǔn)，本研究納入101例患者，按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除了36例，最終納入65例，其中男性47例(72.31%)，女性18例(27.69%)，平均年齡(51.94±17.91)歲，平均住院時(shí)間(28.12±12.99)d，65例患者分布于ICU(50例，76.92%)、燒傷科(14例，21.54%)、皮膚創(chuàng)面科(1例，1.54%)，目標(biāo)病原菌主要為銅綠假單胞菌(30例，46.15%)，鮑曼不動(dòng)桿菌(27例，41.54%)與肺炎克雷伯菌(12例，18.46%)，所有患者均以多黏菌素B為基礎(chǔ)聯(lián)合給藥，聯(lián)用排名前5位的藥物為：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(13例)、碳青霉烯類(11例)、利奈唑胺(9例)、替加環(huán)素(6例)、頭孢他啶(6例)。

2.2 多黏菌素B相關(guān)性AKI發(fā)生情況 根據(jù)KDIGO指南標(biāo)準(zhǔn)，在65例患者中共有27例患者出現(xiàn)AKI，發(fā)生率為41.54%(27/65)，AKI發(fā)生在用藥后2～7 d，平均時(shí)間(4.07±1.36)d，27例患者中1期12例(44.44%)，2期9例(33.33%)，3期6例(22.22%)；27例患者中有5例(18.52%)患者行CRRT，17例(62.96%)患者最終腎功能恢復(fù)，10例(37.04%)患者死亡、自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院。多黏菌素B相關(guān)性AKI發(fā)生情況及停藥后行CRRT，腎功能恢復(fù)，死亡、自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院的差異對(duì)比見表2。

表2 多黏菌素B相關(guān)性AKI發(fā)生情況及停藥后差異對(duì)比

2.3 危險(xiǎn)因素分析

2.3.1 基線資料對(duì)比 比較治療前AKI組與非AKI組之間的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)、Cr、APACHE Ⅱ評(píng)分、白蛋白等指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。AKI組與非AKI組基線資料對(duì)比見表3。

表3 AKI組與非AKI組病例基線資料對(duì)比

2.3.2 多黏菌素B使用情況及相關(guān)用藥信息 將AKI組與非AKI組之間多黏菌素B使用情況(用藥療程、日劑量、累積劑量、是否給予負(fù)荷劑量)，聯(lián)用藥物情況(血管活性藥物、造影劑、髓袢利尿劑、鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑、非甾體抗炎藥)及低蛋白血癥(<25 g/L)情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組之間使用血管活性藥物患者的比例、給予負(fù)荷劑量患者的比例及低蛋白血癥患者比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多黏菌素B使用情況及相關(guān)用藥信息對(duì)比見表4。

表4 AKI組與非AKI組多黏菌素B使用情況及相關(guān)用藥信息分析

2.3.3 相關(guān)因素Logistic回歸分析 將年齡、是否患有糖尿病、是否使用血管活性藥物、是否給予負(fù)荷劑量、最高APACHE Ⅱ評(píng)分、是否有低蛋白血癥等因素納入Logistic回歸分析(Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)：P=0.254)，結(jié)果顯示，低蛋白血癥是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 多黏菌素B相關(guān)性AKI多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

隨著革蘭陰性菌多重耐藥問題的日趨嚴(yán)重，多黏菌素B也越來越多地用于臨床，但其腎毒性發(fā)生率較高，臨床醫(yī)生在選擇使用時(shí)需要慎重考慮。對(duì)多黏菌素B相關(guān)性AKI發(fā)生率及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，有助于合理選擇藥物及治療對(duì)象，對(duì)減少腎功能的損傷具有非常重要的意義。

本研究中多黏菌素B相關(guān)性AKI發(fā)生率為41.54%，與此前多個(gè)研究所報(bào)道的發(fā)生率相當(dāng)[1-2,7-8]。但也有發(fā)生率差異較大的報(bào)道，研究認(rèn)為，可能的一個(gè)重要原因在于腎功能損傷標(biāo)準(zhǔn)定義不一致[9]，大部分研究使用RIFLE(Risk,Injury,Failure,Loss and end-stage kidney disease)標(biāo)準(zhǔn)，Sisay等[10]對(duì)多黏菌素B相關(guān)性腎功能損傷的Meta分析也提到標(biāo)準(zhǔn)不一致這一問題。Luo等[11]根據(jù) RIFLE、AKIN和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，前瞻性地分析了3 071例患者，發(fā)現(xiàn)與RIFLE標(biāo)準(zhǔn)相比，KDIGO標(biāo)準(zhǔn)更能預(yù)測(cè)住院死亡率。其次，劑量未標(biāo)準(zhǔn)化也是發(fā)生率波動(dòng)大的另一重要原因[9]。

本研究顯示，低蛋白血癥是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn),多黏菌素B在重癥患者中的蛋白結(jié)合率高達(dá)79.5%～92.4%[12]，顯著高于健康受試者(51.2%～60.6%)，高蛋白結(jié)合率會(huì)導(dǎo)致同一劑量下不同患者體內(nèi)藥物暴露差異大，這可能也是多黏菌素B相關(guān)性AKI發(fā)生率不同的原因之一，且對(duì)于蛋白結(jié)合率低的患者會(huì)增加AKI的發(fā)生率。Giacobbe等[13]在基線血清白蛋白作為一個(gè)二分類變量(<25 g/Lvs.≥25 g/L)對(duì)多黏菌素相關(guān)性1期AKI預(yù)測(cè)的多變量分析中發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白<25 g/L與1期AKI獨(dú)立相關(guān)。低蛋白血癥雖然被認(rèn)為可以增加多黏菌素B相關(guān)性AKI風(fēng)險(xiǎn)，但具體因果關(guān)系尚需進(jìn)一步解釋。有研究認(rèn)為，低蛋白血癥可以通過改變體液分布而減少腎臟灌注[14]，也可能通過降低抗氧化活性、減弱活性氧清除能力等方式導(dǎo)致AKI的發(fā)生[15]，因此，低白蛋白血癥可能并非是因?yàn)檠褐杏坞x多黏菌素B占比增加而損害腎功能，而是獨(dú)立影響AKI的發(fā)展。

本研究的單因素分析顯示，AKI組合用血管活性藥物、給予負(fù)荷劑量病例數(shù)明顯高于非AKI組，但在進(jìn)一步的Logistic回歸分析中，發(fā)現(xiàn)這兩項(xiàng)并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王妍等[16]對(duì)ICU重癥感染患者發(fā)生多黏菌素B相關(guān)性AKI的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)合用血管活性藥物是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在多黏菌素合理應(yīng)用國際指南共識(shí)中，推薦給予患者2.0～2.5 mg/kg的負(fù)荷劑量，但是負(fù)荷劑量的給予可能會(huì)增加體內(nèi)藥物的暴露[17]。一項(xiàng)危重患者群體藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多黏菌素B負(fù)荷劑量為2.0 mg/kg時(shí)，第1天血漿中多黏菌素B暴露量為穩(wěn)定狀態(tài)下的76%～94%，高于1.25 mg/kg bid給藥首劑后的血漿暴露量(56%～70%)，從而增加AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。

綜上所述，多黏菌素B相關(guān)性AKI發(fā)生率為41.54%，相較于非AKI患者，更多地合用血管活性藥物、給予負(fù)荷劑量、合并低蛋白血癥，其中低蛋白血癥為多黏菌素B相關(guān)性AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多黏菌素B相關(guān)性腎功能損傷是臨床醫(yī)生在使用多黏菌素B時(shí)必須要考慮的問題，通過臨床真實(shí)研究，可以幫助醫(yī)生在選擇多黏菌素B時(shí)能兼顧療效與安全，治療疾病的同時(shí)又能改善患者的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，有良好的研究前景。