郎蔓 李培君 王婷 劉曉丹 吳衛(wèi)兵

(1上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)院，上海 200438；2上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)存在、呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為特征的可預(yù)防、可治療的肺部疾病，臨床通常表現(xiàn)為咳痰喘和呼吸困難等。據(jù)報(bào)告，中國40歲以上人群患病率已從2008年的8.2%上升至13.7%。并且伴隨著人口老齡化，吸煙率持續(xù)升高及空氣污染嚴(yán)重等問題，中國COPD疾病負(fù)擔(dān)將持續(xù)增加〔1，2〕。肺作為COPD損害發(fā)生的核心部位，其通氣功能即肺與外界交換氣體的能力受到不同程度的影響。同時(shí)通氣又作為呼吸的第一步，其功能障礙會(huì)導(dǎo)致肺換氣效率下降，可引起不同程度的缺氧和二氧化碳潴留，導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥、呼吸困難等癥狀，加重運(yùn)動(dòng)能力下降及焦慮抑郁等不良現(xiàn)象〔3～6〕。如何防治和康復(fù)COPD，提高患者的肺通氣功能并改善呼吸困難，一直是公共衛(wèi)生問題的重點(diǎn)。

目前吸入長效支氣管舒張劑或糖皮質(zhì)激素是臨床最常用治療COPD的方法，除藥物治療外，非藥物治療如肺康復(fù)治療在臨床中越來越受到重視。COPD全球創(chuàng)議2020年首次加入了非藥物治療隨訪措施，表示COPD穩(wěn)定期管理要確?；颊呔S持運(yùn)動(dòng)和體力活動(dòng)，強(qiáng)調(diào)在管理呼吸困難時(shí)也要堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練〔7〕。運(yùn)動(dòng)作為肺康復(fù)方案至關(guān)重要的一環(huán)，研究表明運(yùn)動(dòng)鍛煉可以改善患者的通氣功能，能夠顯著提高第1s用力呼吸容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC%等肺通氣功能指標(biāo)，減輕患者呼吸困難癥狀，促進(jìn)患者體力活動(dòng)水平和運(yùn)動(dòng)能力〔8〕。因此，本文旨在探討COPD通氣功能障礙的影響因素及其運(yùn)動(dòng)改善通氣功能的可能機(jī)制，為COPD患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)肺功能提供指導(dǎo)和參考。

1 COPD和通氣功能障礙

人體呼吸過程包括外呼吸、氣體運(yùn)輸和內(nèi)呼吸三個(gè)過程，涉及肺通氣功能和肺換氣功能。通氣功能是肺泡和氣道內(nèi)的氣體與外界空氣進(jìn)行交換，而它作為整個(gè)呼吸過程的第一步，一直是臨床工作者和科學(xué)研究者的關(guān)注焦點(diǎn)。通氣功能障礙通常表現(xiàn)為進(jìn)入肺部的氣體量減少，不足以滿足機(jī)體需求。根據(jù)原因可分為阻塞性通氣障礙、限制性通氣障礙和混合型通氣障礙。阻塞性通氣障礙是指由氣道阻塞或狹窄引起的通氣量下降，表現(xiàn)為呼氣時(shí)氣流受限，流速下降，臨床上表現(xiàn)為FEV1、FEV1/FVC%、最大自主通氣量(MVV)、最大呼氣中段流量(MMEF)等肺通氣指標(biāo)顯著下降，F(xiàn)VC可在正常范圍或輕度下降〔9〕。限制性通氣功能障礙是指因各種原因?qū)е路螖U(kuò)張受限所引起的通氣障礙，主要肺功能表現(xiàn)是肺活量(VC)和肺總量(TLC)下降〔10〕。COPD患者主要呈現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙，F(xiàn)VC下降多為假性混合性通氣功能障礙〔11〕。在所有肺功能檢查項(xiàng)目中，肺通氣功能檢查是臨床肺功能檢查的基礎(chǔ)，也是首要檢查的方法。COPD全球創(chuàng)議將FEV1/FVC<70%作為診斷COPD的必要條件，將FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值作為COPD疾病嚴(yán)重程度劃分依據(jù)。通氣功能障礙往往會(huì)導(dǎo)致患者攝入氣體減少，影響后面的換氣效率。長期性的通氣能力和換氣能力下降會(huì)導(dǎo)致COPD患者發(fā)生病情急性加重、呼吸困難和呼吸衰竭的可能性增加。同時(shí)長期通氣不足也會(huì)損害其他器官系統(tǒng)的功能，如夜間低氧發(fā)生情況與肺通氣程度呈負(fù)相關(guān)〔4〕，運(yùn)動(dòng)耐受性會(huì)隨著通氣功能障礙的加重而不斷下降〔5〕。

2 COPD通氣功能障礙的影響因素

肺通氣過程作為一個(gè)肺與外界氣體交換的過程，涉及肺組織和呼吸力學(xué)，肺組織結(jié)構(gòu)破壞或者呼吸力學(xué)表現(xiàn)不佳都會(huì)引起通氣功能障礙。COPD肺病理組織方面以小氣道重塑和肺氣腫兩種為特征〔12〕，呼吸力學(xué)方面以外周氣道阻力增高的阻力增大和膈肌功能障礙為主的通氣動(dòng)力下降為特征〔13〕。肺部病理表現(xiàn)隨即改變通氣動(dòng)力和阻力，機(jī)體通氣不足帶來缺氧，引發(fā)肺部炎癥和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步惡化肺部病理改變，兩者之間形成一個(gè)惡性循環(huán)〔14，15〕。

2.1肺組織結(jié)構(gòu)破壞 COPD患者通常表現(xiàn)以小氣道重塑和肺氣腫兩種肺組織結(jié)構(gòu)損傷為特征。在長期煙霧刺激下，氣道壁不斷損傷和修復(fù)，氣管逐漸狹窄阻塞，加上氣管黏液大量堆積，使患者氣流受限。大量彈性蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)被降解，呼吸性細(xì)支氣管末端持續(xù)擴(kuò)大形成肺大皰，機(jī)體殘氣量增加，使通氣量大幅下降〔12〕。COPD肺組織的病理與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞不斷釋放蛋白酶及機(jī)體抗蛋白酶含量不斷下降有關(guān)。

中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞長期浸潤于肺組織，不斷分泌釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等〔12〕誘導(dǎo)肺組織的破壞。這些蛋白酶可以消化肺組織的彈性蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)和組織連接蛋白、促進(jìn)炎性細(xì)胞因子聚集、促進(jìn)黏液分泌、刺激氣道纖維化等〔16，17〕。Vignola等〔18〕通過對COPD患者進(jìn)行高分辨率CT和痰誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)COPD患者痰中NE活性與肺通氣功能及氣道結(jié)構(gòu)的改變呈明顯的相關(guān)性。曾春芳等〔19〕發(fā)現(xiàn)COPD患者肺組織中NE、MMP-12的蛋白表達(dá)較非COPD組明顯增強(qiáng)，且兩者與肺功能指標(biāo)(FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC%)呈負(fù)相關(guān)。抗蛋白酶系統(tǒng)有α1抗胰蛋白酶(AT)、組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)等。α1-AT是NE的最強(qiáng)抑制劑，TIMPs是MMP的天然抑制劑〔12〕。王嘉等〔20〕通過對COPD患者和健康對照組血清中蛋白酶和抗蛋白酶的表達(dá)水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)不管是急性加重期還是穩(wěn)定期，COPD組病人中NE、MMP-9的血清水平都顯著高于健康對照組，α1-AT、TIMP-1的血清水平都顯著低于健康對照組，且α1-AT與FEV1%呈正相關(guān)，與殘氣量/TLC呈負(fù)相關(guān)，TIMP-1在急性加重期與FEV1%呈負(fù)相關(guān)。此外α1-AT可被MMPs降解，而TIMPs可被NE降解〔15〕。上述研究提示了各蛋白酶之間起協(xié)同或拮抗作用，參與了小氣道重塑和肺氣腫過程，而肺組織病變使機(jī)體氣管狹窄阻塞，氣體流速下降，肺部殘氣量增加，通氣功能發(fā)生障礙。

2.2通氣阻力和通氣動(dòng)力失衡 COPD患者通常表現(xiàn)為以小氣道阻力為主的通氣阻力增高和以膈肌功能喪失為主的通氣動(dòng)力下降。已知平靜呼吸時(shí)，吸氣是主動(dòng)運(yùn)動(dòng)，呼氣是肺依靠本身的回縮力量完成的被動(dòng)過程，用力呼氣時(shí)，呼氣肌才參與呼氣過程。在呼吸過程中，肺通氣的動(dòng)力需要克服阻力才能實(shí)現(xiàn)肺通氣。呼吸肌是產(chǎn)生呼吸所需壓力的動(dòng)力源，其持續(xù)節(jié)律性的收縮舒張保證了通氣的進(jìn)行。呼吸肌由膈肌、肋間肌、頸部肌和腹肌組成。其中膈肌提供吸氣所需動(dòng)力的50%以上，因而是最重要的吸氣肌，其結(jié)構(gòu)功能改變直接影響呼吸運(yùn)動(dòng)〔13〕。肺通氣的阻力包括肺彈性組織的彈性阻力和以氣道阻力為主的非彈性阻力。生理狀態(tài)下，小氣道阻力占?xì)獾揽傋枇Φ谋戎剌^小，而病理狀態(tài)下，COPD患者總氣道阻力、中心及外周小氣道阻力可明顯增加，其中外周小氣道阻力增高占主要地位〔21〕。

氣道阻力是指氣流通過呼吸道所產(chǎn)生的摩擦力，氣道阻力增高常提示氣道狹窄所致的氣流受限。與健康對照組相比，COPD組的總氣道阻力、中心氣道阻力、外周氣道阻力和彈性阻力均顯著性增高，且總氣道阻力、外周氣道阻力和彈性阻力與用力肺活量占預(yù)計(jì)值(FVC%Pred)、FEV1%占正常預(yù)計(jì)值(FEV1/Pred%)、FEV1/FVC%、最大自主通氣量占預(yù)計(jì)值(MVV%pred)、最大呼氣中期流量占預(yù)計(jì)值(MMEF%pred)等肺通氣功能呈顯著負(fù)相關(guān)〔22〕。近年發(fā)展迅速的脈沖震蕩法在臨床上多用于測定氣道阻力。張攀等〔14〕通過對COPD和健康人群進(jìn)行脈沖振蕩法、肺通氣功能檢查和高分辨率CT檢查，發(fā)現(xiàn)外周阻力除與肺通氣功能指標(biāo)有較強(qiáng)的相關(guān)性外，與氣管壁增厚程度和肺氣腫程度也存在顯著正相關(guān)，提示COPD患者肺組織病變加重，氣道阻力則會(huì)明顯增加，阻力增加的程度反映了通氣功能障礙的嚴(yán)重程度。張翔等〔23〕探索COPD急性加重患者經(jīng)過治療后氣道阻力變化特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)急性加重患者經(jīng)治療后全氣道阻力下降，氣流受限越重患者治療后外周氣道阻力改善越明顯，提示COPD患者肺通氣功能惡化與氣道阻力增高有關(guān)。

呼吸肌的結(jié)構(gòu)破壞、力量或耐力喪失會(huì)導(dǎo)致機(jī)體通氣不足。膈肌作為重要的呼吸肌，有研究表明，COPD患者存在代償性的膈肌肌纖維轉(zhuǎn)換以增加膈肌耐力和抗疲勞能力〔24〕。但是由于長期通氣阻力增加，呼吸做功增大，加上氧化應(yīng)激和全身炎癥的影響，膈肌長度縮短，膈肌形態(tài)扁平，最終出現(xiàn)膈肌疲勞甚至萎縮〔13,25〕。膈肌厚度和膈肌活動(dòng)度都可以表現(xiàn)膈肌的收縮能力，研究表明COPD患者相比健康對照組膈肌厚度和膈肌活動(dòng)度明顯下降，更低膈肌厚度分?jǐn)?shù)水平即更嚴(yán)重膈肌功能障礙的COPD患者均表現(xiàn)出FEV1和MVV下降，膈肌活動(dòng)度與FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、MVV%pred、深吸氣占預(yù)計(jì)值呈正相關(guān)〔26，27〕。最大吸氣壓(MIP)、最大呼氣壓(MEP)反映呼吸肌的綜合力量，王鐵軍等〔28〕對COPD患者呼吸肌強(qiáng)度測定顯示，其MIP、MEP僅占預(yù)計(jì)值的一半左右，顯著低于正常同齡人，且MIP、MEP與其肺通氣功能顯著相關(guān)，提示COPD患者肺通氣功能減退與其呼吸肌表現(xiàn)強(qiáng)弱密切關(guān)聯(lián)。

3 運(yùn)動(dòng)改善COPD通氣功能障礙

COPD患者在疾病的各個(gè)階段都受益于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練計(jì)劃，在運(yùn)動(dòng)耐受性和呼吸困難及疲勞癥狀方面都有所改善〔29〕。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，中到高強(qiáng)度的定期運(yùn)動(dòng)可以延緩肺功能下降〔30〕。在多年臨床研究中，COPD運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式涉及種類較多，包括有氧運(yùn)動(dòng)、傳統(tǒng)功法、呼吸訓(xùn)練、抗阻運(yùn)動(dòng)和間歇訓(xùn)練等。除了單一的運(yùn)動(dòng)方式訓(xùn)練COPD患者，近年來聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案因其更出色的康復(fù)效果也擔(dān)任著越來越重要的角色。運(yùn)動(dòng)改善COPD通氣功能的相關(guān)文獻(xiàn)見表 1。

表1 運(yùn)動(dòng)改善COPD通氣功能的文獻(xiàn)特征表

3.1單一運(yùn)動(dòng)對COPD肺通氣障礙的影響 吳正琮等〔31〕用不同強(qiáng)度的有氧訓(xùn)練干預(yù)穩(wěn)定期COPD患者觀察訓(xùn)練前后患者的通氣功能和運(yùn)動(dòng)耐力改善情況，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過訓(xùn)練后，所有患者的峰值通氣量等肺通氣功能和運(yùn)動(dòng)耐力結(jié)果都有了不同程度的改善，且高強(qiáng)度有氧訓(xùn)練在提高肺通氣功能、改善運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)方面明顯優(yōu)于低強(qiáng)度有氧訓(xùn)練、常規(guī)呼吸訓(xùn)練。彭紅艷等〔32〕通過24 w的太極康復(fù)六式干預(yù)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期患者的FEV1、FEV1/FVC明顯提高。賀晉芳〔33〕通過6個(gè)月的六字訣呼吸法干預(yù)發(fā)現(xiàn)治療組治療后FEV1/FVC得到明顯改善。許榮梅〔34〕發(fā)現(xiàn)經(jīng)過90 d負(fù)荷深呼吸鍛煉后，訓(xùn)練組各項(xiàng)肺通氣功能指標(biāo)均較鍛煉前及對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。祝進(jìn)梅〔35〕探討了股四頭肌抗阻運(yùn)動(dòng)對急性加重期COPD患者肺功能的影響，結(jié)果顯示，隨著干預(yù)時(shí)間的增加，對照組患者FEV1、FEV1%pred、FVC均呈下降趨勢，而運(yùn)動(dòng)組患者則呈上升趨勢。Koubaa等〔36〕通過對非吸煙者、吸煙者和水煙者進(jìn)行12 w的間歇訓(xùn)練計(jì)劃研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)吸煙組的FEV1和最大呼氣流量(PEF)得到明顯改善。一項(xiàng)meta分析〔8〕顯示通過有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)及傳統(tǒng)健身功法干預(yù)后，COPD患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1pred%均有增高趨勢。上述研究提示單一的運(yùn)動(dòng)方式均可以改善COPD患者的肺通氣功能。

3.2聯(lián)合運(yùn)動(dòng)方案對COPD肺通氣障礙的影響 近年來聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案也逐漸進(jìn)入人們研究視野，單一的運(yùn)動(dòng)方式已被多種聯(lián)合運(yùn)動(dòng)方式取代，且聯(lián)合運(yùn)動(dòng)方式避免患者感覺枯燥乏味，更易調(diào)動(dòng)患者的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練依從性，大大提高了臨床康復(fù)效果。毛立偉等〔37〕研究有氧聯(lián)合低水平抗阻運(yùn)動(dòng)較單純有氧運(yùn)動(dòng)對老年COPD患者相關(guān)運(yùn)動(dòng)能力及肺功能的影響，12 w干預(yù)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)兩組在肺通氣功能、運(yùn)動(dòng)能力都有顯著改善，聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于單純有氧訓(xùn)練組。張海云等〔38〕采取有氧訓(xùn)練、腹式呼吸和抗阻器械訓(xùn)練干預(yù)老年穩(wěn)定期COPD患者，測定干預(yù)前后FVC、FEV1、 FEV1/FVC、 MMEF、PEF等肺通氣功能指標(biāo)，6 w干預(yù)后發(fā)現(xiàn)上述各指標(biāo)明顯升高，疊加抗阻訓(xùn)練組的肺通氣功能改善情況明顯優(yōu)于未疊加抗阻訓(xùn)練組。劉東輝等〔39〕探討了3個(gè)月負(fù)荷深呼吸訓(xùn)練聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)對老年COPD患者肺功能康復(fù)的效果，12 w干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的肺功能指標(biāo)慢呼氣時(shí)呼出的最大氣量(SVC)、FVC、FEV1、MVV均有改善，較常規(guī)肺康復(fù)對照組干預(yù)效果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他研究〔40～42〕也證明了在臨床康復(fù)中聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案越來越受重視，未來臨床工作應(yīng)該以聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案為主，可以極大提高運(yùn)動(dòng)康復(fù)COPD患者肺功能的作用。

不僅是不同運(yùn)動(dòng)方式之間進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)，現(xiàn)在關(guān)于運(yùn)動(dòng)康復(fù)肺功能的研究不再僅限于單一的運(yùn)動(dòng)因素。有較多學(xué)者將目光聚焦到其他非藥物治療因素與運(yùn)動(dòng)聯(lián)合后是否給COPD肺通氣功能帶來額外的效果。通氣功能障礙常常引發(fā)低氧血癥，氧療是COPD患者在急性期和穩(wěn)定期的基礎(chǔ)性治療。有學(xué)者研究吸氧與運(yùn)動(dòng)聯(lián)合康復(fù)效果，發(fā)現(xiàn)吸氧與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合干預(yù)后發(fā)現(xiàn)肺通氣功能治療前后有顯著上升，同時(shí)患者血氧含量及二氧化碳滯留狀況也得到明顯改善〔43〕。未來研究聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案時(shí)，可以把運(yùn)動(dòng)與其他非藥物治療因素聯(lián)合干預(yù)研究，多角度多方位地把運(yùn)動(dòng)康復(fù)肺功能的作用發(fā)揮到最大。

4 運(yùn)動(dòng)改善通氣功能障礙的可能機(jī)制

4.1運(yùn)動(dòng)改善肺組織病理損害 運(yùn)動(dòng)改善COPD肺部病理表現(xiàn)可能與運(yùn)動(dòng)降低肺部炎癥細(xì)胞表達(dá)進(jìn)而改善蛋白酶和抗蛋白酶平衡有關(guān)。COPD存在以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞長期大量浸潤為特征的慢性氣道炎癥〔15〕。Yu等〔44〕發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可預(yù)防煙霧誘導(dǎo)支氣管肺泡毛細(xì)血管通透性增加、肺白細(xì)胞浸潤、氣道上皮損傷和黏液分泌過多。Thirupathi等〔45〕發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以遏制煙霧刺激導(dǎo)致的小鼠支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞數(shù)量的上升。李寧〔46〕通過9 w的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)COPD大鼠，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，有氧運(yùn)動(dòng)組的通氣肺功能顯著改善，肺組織切片顯示慢性支氣管炎和肺氣腫表現(xiàn)減輕。運(yùn)動(dòng)COPD大鼠肺組織中chemerin表達(dá)增加，趨化因子樣受體(CMKLR1)和炎癥因子表達(dá)下降，而chemerin/CMKLR1具有抗炎作用〔47〕，提示有氧運(yùn)動(dòng)改善 COPD 大鼠肺損害與運(yùn)動(dòng)抗炎作用有相關(guān)關(guān)系。研究〔48,49〕發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)不僅能顯著減少大鼠肺部炎癥參數(shù)如中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，還顯著抑制氣道壁中膠原纖維的積聚和肺氣腫嚴(yán)重程度。陳瑋等〔50〕發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，COPD患者的IL-17表達(dá)水平降低。白細(xì)胞介素(IL)-17是Th17細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，通過募集過多炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，釋放多種蛋白酶等造成肺組織損傷〔51〕。此外研究還發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以降低大鼠支氣管肺泡灌洗液中NE的水平〔52〕。上述研究提示運(yùn)動(dòng)可能通過降低中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的趨化因子，改善蛋白酶-抗蛋白酶平衡從而減輕COPD肺組織病理表現(xiàn)。

也有研究者發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)改善肺組織病理表現(xiàn)與運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)抗氧化能力有關(guān)。Menegali等〔53〕發(fā)現(xiàn)8 w的游泳鍛煉部分改善了長期暴露于香煙煙霧中的小鼠肺泡隔的擴(kuò)大和破壞，肺泡彈性纖維密度有所增大，并且運(yùn)動(dòng)極大地改善了氧化應(yīng)激參數(shù)，肺組織超氧化物生成量顯著下降，超氧化物歧化酶活性顯著增加。Nesi等〔54〕發(fā)現(xiàn)預(yù)防性體育鍛煉減少了暴露于煙霧的大鼠肺損傷和肺中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物。一項(xiàng)研究表明〔48〕，在煙霧刺激下有氧運(yùn)動(dòng)通過激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子(Nrf2)信號通路保護(hù)肺組織結(jié)構(gòu)。Kubo等〔49〕通過12 w的煙霧暴露和有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合干預(yù)小鼠，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可以改善吸煙所致COPD的肺氣腫，運(yùn)動(dòng)煙霧暴露組小鼠肺組織顯示出比煙霧暴露組小鼠更低的肺泡破壞，更低的肺泡平均線性截距，在支氣管肺泡灌洗液中也顯示出更低的中性粒細(xì)胞比值，且運(yùn)動(dòng)煙霧暴露組小鼠肺組織中Nrf2和血紅素加氧酶(HO)-1表達(dá)增加。HO-1是體內(nèi)強(qiáng)誘導(dǎo)和高度表達(dá)的抗氧化劑，而研究表明Nrf2敲除小鼠NE的活性顯著升高〔55〕，提示有氧運(yùn)動(dòng)可能通過增加機(jī)體抗氧化能力，抑制中性粒細(xì)胞的數(shù)量，改善彈性蛋白酶水平從而降低肺組織病害程度。

4.2運(yùn)動(dòng)改善通氣阻力與通氣動(dòng)力 通氣功能是否下降是診斷COPD的關(guān)鍵，它與氣道阻力增加關(guān)系密切，運(yùn)動(dòng)改善通氣功能障礙可能是由于運(yùn)動(dòng)可以降低通氣阻力。劉貞、王磊等〔56,57〕探討早期活動(dòng)對COPD急性加重機(jī)械通氣患者的呼吸力學(xué)預(yù)后的影響，早期活動(dòng)包括患者意識(shí)不清時(shí)的被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)和患者意識(shí)清醒時(shí)的主動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組較對照組治療后各時(shí)間點(diǎn)氣道阻力均下降，肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性均增加，肺過度充氣狀態(tài)和呼吸功能得到明顯改善，表明早期活動(dòng)可以有效促進(jìn)呼吸力學(xué)系統(tǒng)的恢復(fù)。還有研究〔58〕從呼吸力學(xué)角度出發(fā)探討六字訣對COPD患者肺康復(fù)的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)“六字訣”能夠有效改善氣道傳導(dǎo)率，降低氣道阻力，延緩肺功能的進(jìn)行性下降。有趣的是上述人體試驗(yàn)證明運(yùn)動(dòng)鍛煉可以降低氣道阻力，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論卻有爭議。Nemmar等〔48〕對C57BL/6小鼠進(jìn)行兩個(gè)月煙霧暴露合并有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，使用強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測量氣道阻力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練顯著抑制了由煙霧誘發(fā)的氣道阻力增高。在另一項(xiàng)研究中〔59〕，24 w煙霧暴露合并有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)束后，觀察到運(yùn)動(dòng)抑制了由吸煙引起的肺部彈性降低，但是并沒有觀察到運(yùn)動(dòng)組與非運(yùn)動(dòng)組之間存在氣道阻力的差異。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論不一可能原因是煙霧刺激時(shí)間不一致，煙霧刺激時(shí)間越久，運(yùn)動(dòng)對氣道阻力的改善效果越不明顯，側(cè)面反映了COPD患者應(yīng)該盡早進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)。

呼吸肌是呼吸運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力泵，改善呼吸肌狀態(tài)有利于提高COPD患者的通氣功能。研究證明運(yùn)動(dòng)鍛煉可以提高COPD患者膈肌活動(dòng)度，增強(qiáng)膈肌收縮力量〔60〕，可以增加COPD患者的MIP、MEP，緩解呼吸困難的發(fā)生〔34,39〕。但是運(yùn)動(dòng)改善呼吸肌表現(xiàn)的機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全了解清楚。一項(xiàng)為期5 w的COPD患者吸氣肌訓(xùn)練研究發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練前后吸氣肌肉力量和耐力明顯增加，對肋間外肌進(jìn)行肌肉活檢發(fā)現(xiàn)Ⅰ型肌纖維比例增加，Ⅱ型肌纖維維度增大〔61〕，提示運(yùn)動(dòng)使呼吸肌肌纖維的大小、比例、結(jié)構(gòu)發(fā)生了積極變化。Li等〔62〕通過16 w煙熏和9 w游泳對大鼠進(jìn)行造模和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)游泳運(yùn)動(dòng)后的COPD大鼠膈肌強(qiáng)度即膈肌收縮功能較COPD模型組有明顯改善，與正常對照組相比沒有顯著差異；三組大鼠的膈肌呈現(xiàn)不同的組織學(xué)形態(tài)，在COPD模型組，膈肌縱切面的肌纖維結(jié)構(gòu)不均勻，肌纖維沒有緊密結(jié)合在一起，而COPD運(yùn)動(dòng)組和對照組的肌纖維排列整齊而緊密，也沒有觀察到間質(zhì)纖維和毛細(xì)血管增生。運(yùn)動(dòng)可以降低膈肌的氧化應(yīng)激，保護(hù)膈肌蛋白質(zhì)降解從而提高呼吸肌功能。一項(xiàng)研究〔63〕發(fā)現(xiàn)24 w體育鍛煉對香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD模型中膈肌抗氧化典型途徑和金屬蛋白酶活性的影響，實(shí)驗(yàn)小鼠被隨機(jī)分為對照組、吸煙組、運(yùn)動(dòng)組和運(yùn)動(dòng)+吸煙組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有氧訓(xùn)練抑制香煙煙霧暴露引起的膈肌消耗，與吸煙組相比，有氧訓(xùn)練還下調(diào)了運(yùn)動(dòng)吸煙模型組膈肌中MMP-2和MMP-9，并上調(diào)了抗氧化基因表達(dá)，如Nrf2和HO-1。除了上述破壞肺組織，加重肺氣腫和小氣道病變之外，MMPs還在骨骼肌重塑中占據(jù)著重要地位〔64〕。上述研究提示運(yùn)動(dòng)通過改善COPD呼吸肌結(jié)構(gòu)，提升MIP、MEP進(jìn)而提高肺通氣動(dòng)力，減輕肺通氣障礙。

綜上，呼吸功能的意義在于進(jìn)行氣體交換，而氣體交換的基礎(chǔ)有賴于肺的通氣能力。通氣功能障礙是COPD病情加重的基礎(chǔ)，與COPD肺部病理表現(xiàn)和呼吸動(dòng)力阻力表現(xiàn)不佳有關(guān)。運(yùn)動(dòng)康復(fù)是肺康復(fù)的重點(diǎn)，單一形式的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和聯(lián)合運(yùn)動(dòng)方案有益于COPD通氣功能的康復(fù)，并且聯(lián)合運(yùn)動(dòng)方案可以最大限度地發(fā)揮運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的積極作用。運(yùn)動(dòng)可以通過抗炎和抗氧化改善肺組織病變，通過改善膈肌的結(jié)構(gòu)和肌力提升通氣動(dòng)力，也可以通過降低外周氣道阻力減少通氣負(fù)荷。但運(yùn)動(dòng)改善機(jī)制不局限于以上，且目前大多數(shù)機(jī)制研究聚焦于有氧運(yùn)動(dòng)，未來需要更進(jìn)一步的關(guān)于多種不同運(yùn)動(dòng)改善COPD通氣功能的機(jī)制研究。