夏新建 張偉 (山東大學(xué)第二醫(yī)院影像中心，山東 濟南 250033；2壽光市人民醫(yī)院影像中心)

據(jù)報道，糖尿病患者比健康人認知功能下降的風(fēng)險更大〔1，2〕。后扣帶回(PCC)及部分皮質(zhì)核團是邊緣系統(tǒng)重要組成部分，與認知功能密切相關(guān)，也是2型糖尿病(T2DM)病理性變化較早受累及的部位〔3，4〕，糖化血紅蛋白(HbA1c)是糖尿病診斷及治療的一個非常重要的監(jiān)測指標(biāo)，但HbA1c水平對不伴有認知障礙的T2DM大腦PCC及核團微結(jié)構(gòu)影響的文獻較少。有研究通過對T2DM患者常規(guī)磁共振圖像的視覺評估和評分量表來研究腦結(jié)構(gòu)的改變〔5～7〕，雖然取得了一些研究成果，然而，使用這些方法很難評估大腦細微的結(jié)構(gòu)變化。FreeSurfer軟件是一個腦成像軟件，用于解析磁共振成像(MRI)掃描數(shù)據(jù)。它包含的工具可以測量大腦皮質(zhì)體積、厚度及表面積，從而觀察到在常規(guī)的磁共振(MR)圖像中不易見到腦部細微的形態(tài)學(xué)異?！?〕。本研究利用3.0T MRI及Freesurfer軟件研究T2DM患者大腦PCC及皮質(zhì)核團微結(jié)構(gòu)損傷性改變，并與T2DM患者HbA1c水平作相關(guān)性分析，旨在為臨床提供可靠的早期診斷和及時干預(yù)的生物學(xué)信息。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2020年3月至2020年11月老年T2DM患者(T2DM組)及健康志愿者(HC組)共58例，其中T2DM組29例,男18例，女11例，平均年齡(64.43±1.47)歲;HC組29例，男19例，女10例，平均年齡(65.63±1.76)歲，兩組性別及年齡相匹配。納入標(biāo)準：①經(jīng) 2010 年美國糖尿病協(xié)會(ADA)頒布的指南建議新近T2DM診斷標(biāo)準判定，將所有志愿者分為T2DM患者及健康志愿者；②智力正常，認知功能評分采用簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表評價，評分均>27分；③常規(guī)頭顱MRI掃描未見明顯陽性病灶，有少量高信號但變性灶微小并且數(shù)量不多于5個，分布不集中；④右利手；⑤簽署書面知情同意。排除標(biāo)準：①有腦外傷、藥物濫用或癲癇發(fā)作等病史；②有神經(jīng)障礙、精神疾病、學(xué)習(xí)障礙或發(fā)育遲緩等病史；③有高血壓、心臟病等病史。

1.2研究方法

1.2.1MRI掃描采集 利用3.0T MRI對所有T2DM患者及健康志愿者進行掃描，獲取三維T1加權(quán)(3D-T1WI)數(shù)據(jù)。3D-T1WI序列掃描參數(shù)：重復(fù)時間(TR)2 300.0 ms，回波時間(TE)2.27 ms，層厚1 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，讀出方向的視野(FOV read)250 mm，相位方向的視野(FOV phase)100.0%，層數(shù)192，時間約6 min。

1.2.2數(shù)據(jù)獲取 應(yīng)用FreeSurfer軟件(http：//www.freesurfer.net/)，在計算機(XP系統(tǒng))上運行，自動識別雙側(cè)大腦PCC及皮質(zhì)核團(丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁體和伏隔核)位置并分別獲得大腦PCC皮質(zhì)體積、厚度、表面積及皮質(zhì)核團體積數(shù)據(jù)〔9〕。具體流程為：①獲取原始MRI數(shù)據(jù)；②將3D-T1WI圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFIT格式；③空間校正并去除非腦組織，分割大腦半球；④自動識別PCC區(qū)及皮質(zhì)下核團；⑤通過大腦模板及三維重建圖像，獲取皮質(zhì)下核團體積及PCC區(qū)皮質(zhì)體積、厚度、表面積數(shù)據(jù)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行雙樣本t檢驗，統(tǒng)計均采取多重比較校正(FDR)。在T2DM組內(nèi)進行正態(tài)性檢驗，若符合正態(tài)分布，則將其與HbA1c進行Pearson相關(guān)分析，若不符合正態(tài)分布行Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1T2DM組與HC組大腦PCC皮質(zhì)體積、厚度及表面積比較 與HC組相比，T2DM組左側(cè)PCC體積顯著降低(P<0.001)；右側(cè)PCC的厚度顯著變薄(P<0.05)；左側(cè)PCC表面積減小而右側(cè)PCC表面積增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)。見表1。

表1 T2DM組與HC組大腦雙側(cè)PCC皮質(zhì)體積、厚度及表面積比較

2.2HC組與T2DM組大腦皮質(zhì)下核團體積比較 與HC組相比，T2DM組右側(cè)丘腦、雙側(cè)殼核、雙側(cè)蒼白球及左側(cè)海馬的體積顯著降低(均P<0.05)。見表2。

表2 HC組與T2DM組大腦皮質(zhì)下核團體積比較

2.3T2DM組大腦皮質(zhì)核團體積與HbA1c的相關(guān)性 T2DM組HbA1c為(8.24±2.72)%，HC組HbA1c為(5.03±0.61)%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。左右兩側(cè)丘腦體積與HbA1c呈負相關(guān)(r=-0.462、-0.494，P=0.011、0.006)，右側(cè)尾狀核體積與HbA1c呈負相關(guān)(r=-0.444，P=0.016)，右側(cè)殼核體積與HbA1c呈負相關(guān)關(guān)系(r=-0.364，P=0.052)。

3 討 論

本研究以右利手人群為研究對象，在選取健康志愿者時，與糖尿病組進行性別配對，以除外年齡、性別、利手性對大腦皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影響。與之前研究不同的是，本研究以MMSE評分>27分者作為研究對象，排除了認知功能障礙對結(jié)果的影響。結(jié)構(gòu)磁共振分析技術(shù)可以探測糖尿病患者大腦結(jié)構(gòu)細微變化。以往的基于體素的形態(tài)計量學(xué)(VBM)研究〔10～12〕發(fā)現(xiàn)，T2DM患者表現(xiàn)出皮質(zhì)及皮質(zhì)核團體積的改變，但這些改變沒有被定量分析。皮質(zhì)體積、厚度、表面積分析是腦結(jié)構(gòu)分析中非常重要的綜合分析技術(shù)。FreeSurfer軟件是一個腦成像軟件，它包含的工具可以測量大腦皮質(zhì)體積、厚度、表面積，從而觀察到在常規(guī)的MRI中不易見到腦部細微的形態(tài)學(xué)異常。

本研究提示T2DM患者大腦左側(cè)PCC的真性萎縮。瞿航等〔13〕通過VBM對26例T2DM患者與24例正常健康人全腦體素的灰質(zhì)體積進行對比分析，得出T2DM 患者區(qū)域灰質(zhì)體積明顯降低。他們僅僅對體積進行分析研究，而忽略了與體積緊密相關(guān)的表面積的變化，有一定局限性。Chen等〔14〕利用FreeSurfer軟件對16 例T2DM和正常人腦皮層厚度進行對比，發(fā)現(xiàn)T2DM在PCC灰質(zhì)厚度變薄。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)T2DM組右側(cè)PCC區(qū)的厚度變薄。本研究同時發(fā)現(xiàn)，右側(cè)PCC表面積顯著增大。猜測皮質(zhì)厚度變薄，是由于“皮質(zhì)拉伸”造成的；質(zhì)量一定的皮質(zhì)，向兩側(cè)拉伸，厚度就會變薄，而表面積會增大。因此，單純一個形態(tài)學(xué)指標(biāo)，很難真實評估腦皮質(zhì)的損傷。同時分析多個指標(biāo)，研究結(jié)果才更具有可信度和科學(xué)性。

T2DM的主要特征之一是胰島素抵抗，胰島素抵抗可降低T2DM患者的葡萄糖代謝，并導(dǎo)致局部腦區(qū)血糖升高。高血糖被認為是T2DM并發(fā)癥的主要原因，因為高血糖可能導(dǎo)致各種代謝和分子改變，最終導(dǎo)致腦細胞功能障礙或死亡〔15〕。因此，由此產(chǎn)生的神經(jīng)元丟失可以通過MRI觀察到。本研究認為PCC區(qū)體積、厚度、表面積這3個形態(tài)學(xué)指標(biāo)可以作為T2DM早期診斷、定量評估及預(yù)測糖尿病腦認知損害的指標(biāo)之一。

綜合分析大腦皮質(zhì)下核團可以確定T2DM患者大腦皮質(zhì)下核團結(jié)構(gòu)的變化，并可能發(fā)現(xiàn)有助于區(qū)分正常人與糖尿病患者的大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)性影像學(xué)指標(biāo)。

丘腦是一個重要的中樞區(qū)域，它可以整合大腦皮層中正在處理的各種信息，并保持皮層功能網(wǎng)絡(luò)的模塊化結(jié)構(gòu)〔16〕。對大量腦功能成像實驗數(shù)據(jù)的Meta分析，發(fā)現(xiàn)丘腦參與了多種認知功能〔17〕。本研究結(jié)果中，T2DM組中大腦右側(cè)丘腦體積顯著降低；我們大膽猜想丘腦體積的這種改變可能具有廣泛的遠端效應(yīng)，從而破壞了皮層功能網(wǎng)絡(luò)的模塊化組織。從而可以進一步證明糖尿病患者的認知損失可能與丘腦的萎縮相關(guān)。T2DM組中雙側(cè)蒼白球及殼核、左側(cè)海馬體積有所減少。研究顯示蒼白球及殼核的部分區(qū)域是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分〔18〕，支持各種功能，包括情感、行為、動機和長期記憶〔19〕。特別是海馬，是研究最多的邊緣結(jié)構(gòu)之一，被認為是情緒和認知的集合體，與新記憶的形成密切相關(guān)〔20〕。本研究同前人的研究〔21～23〕得出相似的結(jié)果，即患有T2DM的患者在海馬區(qū)顯示出異常改變。盡管這些研究已經(jīng)確定了T2DM與邊緣系統(tǒng)之間的聯(lián)系，但由于邊緣系統(tǒng)在大腦中的復(fù)雜作用，T2DM與邊緣系統(tǒng)之間的確切聯(lián)系仍需進一步探討。

此外，本研究中發(fā)現(xiàn)HbA1c長期處于高水平與雙側(cè)丘腦、右側(cè)尾狀核及殼核體積縮小相關(guān)，HbA1c水平越高丘腦可能導(dǎo)致丘腦等核團體積損失越大。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可以影響大腦結(jié)構(gòu)的改變〔24，25〕，與本研究結(jié)果相似，本研究提示高血糖在T2DM大腦結(jié)構(gòu)改變的病理學(xué)中占重要地位。HbA1c可以反映糖尿病患者之前2～3個月血糖控制的平均水平〔26〕。筆者發(fā)現(xiàn)HbA1c程度較高的患者部分大腦皮質(zhì)下核團體積顯著減少，因為HbA1c通過改變細胞對氧的親和力，從而導(dǎo)致細胞缺氧，進而加快了神經(jīng)的損傷〔27〕。本研究證實了大腦核團的結(jié)構(gòu)改變與HbA1c水平是緊密關(guān)聯(lián)的，因此，要想阻斷糖尿病的并發(fā)癥，降低HbA1c和血糖水平是必要的，也是重要的。同時控制血糖對延緩T2DM患者中樞神經(jīng)損傷意義重大。

綜上所述，T2DM患者大腦某些區(qū)域發(fā)生了改變，主要為參與多種認知功能的丘腦及邊緣系統(tǒng)重要組成部分的蒼白球、殼核、海馬及大腦PCC。T2DM可以導(dǎo)致慢性糖尿病性腦結(jié)構(gòu)改變〔28〕，這與T2DM患者的認知功能障礙密切相關(guān)。其部分核團的體積萎縮與長期的血糖控制密切相關(guān)。研究大腦結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的縱向研究將有助于我們更好地理解這些結(jié)果。

本研究中有幾個局限性需要強調(diào)。首先，樣本量小可能會限制分析的準確性，需進一步擴大樣本量以探究T2DM大腦微結(jié)構(gòu)的異常改變。第二，F(xiàn)reeSurfer軟件量皮質(zhì)形態(tài)學(xué)指標(biāo)的方法雖然得到了很好的應(yīng)用，但仍有一定的局限性，譬如它對腦灰白質(zhì)的分割結(jié)果經(jīng)常出現(xiàn)過分割〔29〕，它還可能無法檢測出空間上更為多樣化的皮質(zhì)區(qū)域。最后，其他相關(guān)因素(如肥胖、藥物、教育程度等)可能對實驗數(shù)據(jù)產(chǎn)生一定影響，需進一步嚴格細化納入和排除標(biāo)準。