孫鳴 高斌 張建春 (北京老年醫(yī)院，北京 100095)

骨轉移是晚期惡性腫瘤的一種常見并發(fā)癥，常見于肺癌、前列腺癌、乳腺癌等，導致患者出現嚴重的骨損害及骨骼病變，使患者出現不同程度的骨轉移痛，而老年患者機體耐受能力下降，對骨轉移痛更為敏感，嚴重影響老年患者生存質量，縮短生存期〔1,2〕。因此對老年骨轉移患者及時實施有效治療以緩解疼痛、提高生存質量尤為必要。目前臨床針對骨轉移疼痛患者多實施藥物、靶向治療、放射治療、化學治療等綜合治療方案，而三階梯止痛是其中最早、最基礎的藥物治療方法之一，通過根據患者疼痛程度，給予針對性的止痛治療，且多與新一代抗骨溶解劑類藥物唑來膦酸治療，發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛及延緩病情作用〔3,4〕。但臨床治療發(fā)現單一的藥物治療可緩解患者疼痛程度，但隨訪預后情況仍不理想，仍需尋找更為有效的治療方案，以提高治療效果。姑息性放療是治療晚期惡性腫瘤原發(fā)及轉移病灶的有效方法之一，可抑制或滅殺腫瘤對機體造成的侵襲損傷，延長患者生存期〔5〕。但目前臨床中針對姑息性放療聯合三階梯止痛方案對老年骨轉移疼痛患者預后影響的相關研究并不多見。本研究就姑息性放療聯合三階梯止痛方案在老年骨轉移疼痛患者中的應用及預后情況進行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年2月至2021年7月于北京老年醫(yī)院接受三階梯止痛方案治療的老年骨轉移患者30例納入對照組，另收集同期于醫(yī)院接受姑息性放療聯合三階梯止痛方案治療的老年骨轉移患者30例納入觀察組。對照組男16例，女14例；年齡60～93歲，平均(67.58±5.43)歲；原發(fā)?。悍伟?5例，前列腺癌4例，小細胞肺癌2例，乳腺癌2例，其他7例；骨轉移部位：胸腰椎14例，肱骨3例，髂骨5例，盆骨5例，其他部位骨轉移3例。觀察組男17例，女13例；年齡60～87歲，平均(67.24±5.28)歲；原發(fā)?。悍伟?3例，前列腺癌5例，小細胞肺癌4例，乳腺癌3例，其他5例；骨轉移部位：胸腰椎12例，肱骨5例，髂骨7例，盆骨3例，其他部位骨轉移3例。納入標準：①患者原位癌均經病理或細胞學診斷證實；②經全身骨掃描及影像學檢查明確檢出單發(fā)及多發(fā)性骨轉移；③病歷資料完整，且完成為期6個月的隨訪。排除標準：①治療前4 w接受放化療者；②發(fā)生病理性骨折及腦轉移者；③合并嚴重肝腎衰竭性疾病者；④合并多種惡性腫瘤疾病者；⑤入院前已接受其他鎮(zhèn)痛治療者；⑥治療中途轉院，未完成治療者。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組實施三階梯止痛治療，遵循按階梯給藥、按時給藥、個體化給藥原則實施治療。輕度疼痛患者給予非甾體抗炎藥布洛芬緩釋膠囊(南京易亨制藥有限公司，國藥準字H20203355，規(guī)格：0.3 g)治療，300 mg/次，1次/12 h。中度疼痛患者給予曲馬多緩釋片(MUNDIPHARMA GmbH，國藥準字HJ20120382，規(guī)格：100 mg)治療，100～200 mg/次，1次/12 h；重度疼痛患者使用阿片類藥物治療，先使用鹽酸嗎啡片(青海制藥廠有限公司，國藥準字H63020014，規(guī)格：10 mg)5～50 mg每間隔5 h滴定治療，24～72 h內調至有效止痛所需劑量，更換為鹽酸羥考酮緩釋片(BARD PHARMACEUTICALS LIMITED,國藥準字J20140127，規(guī)格：40 mg)口服治療，10～40 mg，1次/12 h。連續(xù)治療2 w。觀察組實施姑息性放療聯合三階梯止痛方案治療，三階梯止痛方案同對照組，姑息性放療先使用影像學檢查手段確認骨轉移部位，采用模擬機定位后使用瓦里安直線加速器進行照射治療，常規(guī)大分割劑量：30 Gy，10次，3 Gy/次；個別常規(guī)劑量：40 Gy，20次，2 Gy/次。均1次/d，5次/w，連續(xù)治療2 w。具體照射方案根據患者耐受情況及身體情況選擇。兩組均每3～4 w配合注射用唑來膦酸濃溶液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20041346，規(guī)格：5 ml∶4 mg)治療，將4 mg唑來膦酸注入濃度為9%的氯化鈉溶液100 ml中，進行靜脈輸注(時間>15 min)，共連續(xù)治療2次。

1.3觀察指標 (1)疼痛評估：采用視覺模擬評分(VAS)〔6〕量表評估治療前后骨轉移疼痛情況，分為0～10分，無痛為0分，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為中度疼痛。(2)生活質量：采用Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分〔7〕評價患者治療前后生活質量情況，一般認為≥80分表示生活能夠自理，50～79分表示生活半自理，<50分表示生活無法自理，得分越高，健康狀況越好。(3)不良反應：記錄兩組治療期間惡心嘔吐、骨髓抑制、頭暈、便秘等不良反應發(fā)生情況。(4)預后隨訪：所有患者治療結束后進行為期3個月的跟蹤隨訪，記錄隨訪期間病死(因原發(fā)病病死)及存活情況。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0軟件，采用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗計量資料正態(tài)性，符合正態(tài)分布計量資料行獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料用〔M(P25，P75)〕表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后骨轉移疼痛程度比較 治療前，觀察組骨轉移疼痛程度(輕度2例、中度8例、重度20例)與對照組(輕度3例、中度9例、重度18例)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組骨轉移疼痛緩解(輕度17例、中度9例、重度4例)優(yōu)于對照組(輕度9例、中度13例、重度8例)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.344,P<0.05)。

2.2兩組治療前后KPS評分比較 治療前觀察組與對照組KPS評分〔30.00(30.00，40.00)分、30.00(30.00，40.00)分〕差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組KPS評分均高于治療前，且觀察組〔50.00(40.00,50.00)分〕高于對照組〔40.00(40.00，50.00)分〕，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.316，P<0.05)。

2.3兩組不良反應 觀察組不良反應發(fā)生率(50.00%，其中惡心嘔吐4例、骨髓抑制3例、頭暈3例、便秘5例)略高于對照組(36.67%，其中惡心嘔吐3例、頭暈4例、便秘4例)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.086,P=0.297)。

2.4兩組預后隨訪情況比較 治療后隨訪6個月期間，觀察組病死率〔6例(20.00%)〕低于對照組〔11例(36.67%)〕，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.052，P=0.152)；對照組生存時間〔(5.012±0.263)個月〕短于觀察組〔(5.500±0.199)個月〕，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.105，P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組治療后隨訪6個月生存分析

3 討 論

骨轉移伴隨著明顯的疼痛，具有頑固性特點，難以緩解，且隨著原發(fā)病的加重而加重，預后較差〔8〕。目前針對骨轉移疼痛的機制尚未完全闡明，但認為主要有以下原因：①原發(fā)腫瘤轉移性骨腫瘤細胞破壞骨皮質，造成骨質損壞，骨脆性增加，在體位改變時間極易發(fā)生病理性骨折，加劇疼痛；②轉移腫瘤細胞侵襲宿主骨膜，而骨膜中含有大量痛覺纖維，可將疼痛信號上傳至中樞神經引起疼痛；③轉移的腫瘤細胞及宿主細胞可分泌細胞因子，激活破骨細胞活性，促進溶骨過程，破壞骨形成與骨吸收之間的動態(tài)平衡，誘發(fā)骨性疼痛〔9,10〕。因此治療骨轉移疼痛應以緩解疼痛、抑制腫瘤細胞轉移浸潤、減少骨破壞，提高患者生存質量，改善預后為主要原則。

三階梯止痛方案在臨床中得到廣泛推廣，第一階梯針對輕度疼痛患者，多給予非甾類抗炎藥物治療，第二階梯針對中度疼痛患者，多給予阿片類藥物治療，第三階梯針對重度疼痛患者給予阿片類加減非甾類抗感染治療〔11,12〕。其中第一、第二階梯治療期間多受到藥物劑量限制影響，使部分患者骨轉移痛得不到有效控制，但第三階梯用藥劑量無限的增加必然會導致用藥不良反應，尤其當出現嚴重藥物不良反應時無法再增加用藥量，不但使疼痛無法有效被控制，且會降低患者生存質量〔13,14〕。因此針對三階梯止痛存在的不足，臨床還需積極給予有效輔助治療，以有效緩解疼痛，提高生存質量，同時能維持鎮(zhèn)痛有效劑量，降低嚴重不良反應發(fā)生風險。

姑息性放療是臨床治療晚期腫瘤疾病的常用方案，其主要目的是縮小或滅殺腫瘤細胞，控制原發(fā)病灶轉移，改善腫瘤患者生存質量及延長生存期〔15〕。本研究結果說明，姑息性放療聯合三階梯止痛方案可提高老年骨轉移疼痛患者鎮(zhèn)痛效果，緩解疼痛程度，提高生存質量。分析其原因為姑息性放療主要通過射線滅殺或抑制骨組織內轉移腫瘤細胞，縮短腫瘤組織，緩解骨膜外周壓力，抑制轉移腫瘤細胞對痛覺神經纖維細胞的浸潤損傷及壓迫，并且能夠抑制破骨細胞釋放痛覺化學物質，繼而發(fā)揮止痛目的〔16,17〕。且放療還可促進血管纖維基質的產生，增加破骨細胞活性，促進新骨形成，利于控制骨轉移病灶的惡化〔18〕。因此姑息性放療聯合三階梯止痛方案治療老年骨轉移，兩者相互補充作用，可從諸多發(fā)病機制進行控制治療，增強鎮(zhèn)痛效果，發(fā)揮強效止痛作用，緩解老年患者疼痛程度，提高患者生存質量。本研究結果說明，姑息性放療聯合三階梯止痛方案可延長老年骨轉移患者生存期，降低短期內病死率。分析其原因為三階梯止痛治療方案能夠充分發(fā)揮緩解疼痛作用，且聯合姑息放療能夠滅殺部分轉移惡性腫瘤細胞，延緩原發(fā)轉移病灶對機體的侵襲，控制老年患者病情進展，繼而利于延長患者生存期，改善短期預后。且兩組治療不良反應發(fā)生結果提示，姑息性放療聯合三階梯止痛方案治療老年骨轉移患者未增加嚴重不良反應，聯合治療具有一定安全性。