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        胃腸道間質瘤術后復發(fā)轉移危險因素及預測模型構建

        2023-02-01 12:45:28劉丹丹段卡丹李朝輝劉帥峰王云帥
        安徽醫(yī)藥 2023年2期
        關鍵詞:手術研究

        劉丹丹 ,段卡丹,李朝輝,劉帥峰,王云帥

        胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)對傳統(tǒng)的放療與化療手段敏感性差,外科手術目前被認為是原發(fā)性局限性GIST唯一可能治愈方法,然而臨床上即使完整切除,術后仍有較高的復發(fā)風險,一旦發(fā)生復發(fā)轉移,病人再次進行手術切除可能性較低,即使再次手術也很難達到令人滿意的臨床療效[1-2]。相關研究表明GIST復發(fā)轉移中位時間約2年,常見轉移部位包括肝臟、腹膜、網膜、腹腔內等,分析GIST復發(fā)轉移危險因素對指導臨床治療、判斷病人預后狀態(tài)具有重要價值[3]。既往研究中針對GIST 病人術后復發(fā)轉移的危險因素研究較多,但針對疾病復發(fā)轉移危險因素進一步建立風險預測模型,提供個體化的、具體的預測GIST 病人術后的復發(fā)風險概率的研究較少[4-5]?;诖?,本研究分析GIST手術病人術后復發(fā)轉移的危險因素,建立風險預測模型,旨在為臨床預防和控制GIST 術后復發(fā)轉移的發(fā)生提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料選取2015年1月至2018年4月洛陽市中心醫(yī)院GIST手術病人260例,臨床與隨訪資料完整者共247例,其中男性162例,女性85例;年齡<60歲者104例,≥60歲者143例;腫瘤原發(fā)部位:胃124例,小腸82例,腹膜32例,直腸9例;手術根治情況:R0切除210例,R1或R2切除37例;組織類型:梭形細胞型178例,上皮樣細胞型37例,混合型32例;腫瘤大?。骸?.0 cm者91例,5.0~10.0 cm者85例,>10.0 cm者71例;核分裂象數(shù):≤5/HPF者81例,6~10/HPF者109例,>10/HPF者57例;GIST危險度分級:極低或低危62例,中危77例,高危108例;CD117陽性238例,陰性9例;Dog-1陽性234例,陰性13例;CD34陽性208例,陰性39例;Ki67:<5%者90例,≥55%者157例;術后服用伊馬替尼:是121例,否126例。

        1.2 納入標準和排除標準納入標準:(1)確診為GIST,經手術治療;(2)年齡≥18歲;(3)初診病例;(4)臨床主要表現(xiàn)為消化道出血、腹脹腹痛、腹部包塊等;(5)經術后病理、免疫組織化學、基因分型等檢查確診;(6)病人及近親屬知情同意。排除標準:(1)處于妊娠或哺乳期;(2)合并其他惡性腫瘤疾病或治療史;(3)合并嚴重心臟、肝臟、腎臟等嚴重臟器功能疾病;(4)合并血液以免疫系統(tǒng)疾??;(5)臨床資料不全。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

        Weiler-Normann和Schramm [6]將DILI和AIH的關系分為3類:(1)合并DILI的AIH,即AIH患者使用肝毒性藥物后加重肝損傷,肝組織學檢查常有纖維化表現(xiàn);(2)藥物誘導的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis,DIAIH),即患者既往未發(fā)現(xiàn)AIH或AIH遺傳易感性,AIH由DILI誘發(fā)或激發(fā),對激素應答良好,激素停藥后復發(fā),需要長期免疫抑制治療;(3)IM-DILI,即臨床、生化和組織學表現(xiàn)與AIH相似,可伴有嗜酸性粒細胞增多癥和皮疹,常無明顯肝纖維化,對激素應答良好,停用激素后癥狀持續(xù)緩解。

        1.3 方法

        該游戲中,玩家需要在游戲地圖上收集各種資源,并在不斷縮小的安全區(qū)域內對抗其他玩家,讓自己生存到最后。游戲《絕地求生》除獲得G-STAR最高獎項總統(tǒng)獎以及其他五項大獎,還打破了7項吉尼斯紀錄。

        2.5 預測模型的Nomogram建立將各影響因素得分向“單項分”軸垂直投射,可得到相應的分數(shù),將各項分數(shù)相加得到總分數(shù),其在“總分”軸上的點向“成功概率”軸上投射,即可得到病人術后兩年復發(fā)轉移概率,總分越高,復發(fā)轉移風險越高,Nomogram 模型各因素評分和風險見圖1。

        1.3.3 預后隨訪 采用門診記錄和電話二者相互結合的方式進行術后2年隨訪,病人術后復發(fā)及轉移情況通過門診復查的方式確定,經影像學檢查確診疾病出現(xiàn)轉移或復發(fā),記錄復發(fā)的時間、轉移的器官等,死亡病人記錄死亡時間。

        1.3.2 一般資料采集 采集病人臨床資料:①一般情況:性別、年齡、體溫、血壓、脈搏、呼吸、既往疾病史;②病理學特征:術前穿刺及手術切除后標本病理學檢查,包括腫瘤部位、長徑、核分裂數(shù)、危險度分級、免疫組化檢測結果等。腫瘤部位主要經術前影像學、內鏡檢查以及術中探查所得,按腫瘤部位將其分為胃、小腸、腹膜、直腸四個組別。腫瘤長徑主要是指經手術得到組織標本后測量最長徑所得,按腫瘤長徑分為<5.0 cm、5.0~10.0 cm、>10.0 cm 三個組別。 腫瘤核分裂數(shù):觀察組織病理學,記錄每50個高倍鏡視野下發(fā)生核分裂的數(shù)目,按核分裂數(shù)將其分為 <5/50 HPF、5~10/50 HPF、>10/50 HPF 三個組別。腫瘤危險度分級:美國國立衛(wèi)生研究院專家組依照腫瘤長徑、部位、核分裂象、腫瘤破裂情況評估 GIST危險度,按危險度分為極低危和低危組、中危組、高危組三個組別。免疫組化:Ki67表達采用標記指數(shù),40倍物鏡下,觀察500~1 000個腫瘤細胞中陽性細胞數(shù)目,記錄100個細胞中陽性細胞數(shù),即為Ki67指數(shù),陽性率以中位數(shù)5%作為界值,分為≤5%和>5%兩組。CD117、Dog-1、CD34根據(jù)陽性腫瘤細胞占同類細胞百分率及顯色深淺情況,采用半定量積分法判定,兩項相加小于3分者判定為陰性,≥3分者判定為陽性。

        2.1 GIST病人術后腫瘤復發(fā)轉移情況本組247例GIST病人中共有74例(29.96%)出現(xiàn)復發(fā)或轉移,其中37例(50.00%)為單純復發(fā),28例(37.84%)為單純轉移,其余9例(12.16%)為復發(fā)并且轉移。見表1。

        2.4 logistic回歸方程的建立與檢驗GIST病人術×核分裂象數(shù)+1.285×Ki67-0.647×術后服用伊馬替尼)],采用 Hosmer-Lemeshow檢驗檢測回歸方程的擬合優(yōu)度(P=0.210)。對模型進行內部驗證,其ROC曲線下面積(AUC)為0.81,95%CI(0.76,0.87),靈敏度為 73.05%,特異度為75.70%,區(qū)分度良好,根據(jù)約登指數(shù)最大原則選取cut-off點為0.29。

        2 結果

        關于如何修身,陸九淵心學完全采取了另一種路徑。首先他認為天理就是“本心”,“本心”就在每一個人的內心當中。因此要體認天理不用去向外求,只要向內去“發(fā)明本心”就可以了。其次,關于修身的具體方法,陸九淵也認為很簡單,就是“先立其大”“發(fā)明本心”“收拾精神,自作主宰”就行了?!跋攘⑵浯蟆钡摹按蟆本褪侵浮氨拘摹薄!笆帐熬瘛本褪前丫袷諗z向里,不要把精神花費在對外部事物的求索上面。[3]就是陸九淵認為要修身只要在自己的內心當中發(fā)現(xiàn)“本心”,然后把“本心”作為自己的主宰就可以了。

        表1 GIST病人術后腫瘤復發(fā)轉移情況

        2.3 影響GIST病人術后復發(fā)轉移的多因素分析將上述因素差異有統(tǒng)計學意義項納入多因素logistic回歸模型,以術后兩年復發(fā)轉移情況作為因變量,以上述差異有統(tǒng)計學意義項作為自變量,并進行賦值:腫瘤原發(fā)部位(胃=0,小腸、腹膜或直腸=2)、手術根治情況(R0切除=0,R1或R2切除=1)、腫瘤大?。ā?.0 cm=0,5.0~10.0 cm=1,>10.0 cm=2)、核分裂象數(shù)(≤5/50HPF=0,6~10/50HPF=1,>10/50HPF=2)、GIST危險度分級(極低或低危=0,中危=1,高危=2)、Ki67(<5%=0,≥5%=1)、術后服用伊馬替尼(否=0,是=1),logisitic回歸分析顯示腫瘤原發(fā)部位在胃部以外的小腸或腹膜與直腸、手術R1或R2切除、腫瘤長徑較大、核分裂象數(shù)多、GIST危險度高、Ki67指數(shù)高是GIST病人術后復發(fā)轉移發(fā)生的獨立危險因素,術后服用伊馬替尼是術后未發(fā)生復發(fā)轉移的保護因素。見表3。

        表2 影響GIST病人術后復發(fā)轉移單因素分析/例

        2.2 影響GIST病人術后復發(fā)轉移單因素分析不同性別、年齡、浸潤深度以及CD117、Dog-1、CD34表達GIST病人術后復發(fā)轉移情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);腫瘤原發(fā)部位在腹膜或直腸、手術根治R1或R2切除、腫瘤長徑>10.0 cm、GIST危險度高危分級、核分裂象數(shù)>10/50 HPF、Ki67≥5%、術后未服用伊馬替尼GIST病人術后復發(fā)轉移率高于其他病人(P<0.05)。見表2。

        表3 影響GIST病人術后復發(fā)轉移的多因素分析

        1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0軟件,計數(shù)資料以百分率(%)表示,組間比較通過χ2檢驗。通過lo-gistic回歸分析GIST病人術后腫瘤復發(fā)轉移風險影響因素,根據(jù)多因素分析結果,建立回歸模型,采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristics,ROC)曲線分析預測模型的區(qū)分度,應用R語言建立Nomogram預測模型,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        1.3.1 治療方法 (1)手術治療:秉承完整切除腫瘤,保證切緣陰性,防止術中腫瘤破裂原則,依照手術根治程度分為 R0、R1、R2 三個級別。R0指肉眼可見下腫瘤被完整切除,切緣距離達2~3 cm 以上,切緣病理呈陰性。R1切除指肉眼下腫瘤被完整切除,切緣距離達2~3 cm 以上,但切緣病理結果呈陽性。R2切除指肉眼下腫瘤尚未被完整切除,切緣病理結果呈陽性。(2)分子靶向治療:根據(jù)最新GIST專家指南,術后給予甲磺酸伊馬替尼(瑞諾華制藥有限公司,注冊證號H20020169),劑量400 mg/d。

        2.迷惘痛苦的心理抉擇期。協(xié)解人員協(xié)解后瞬時擁有了大量的空閑時間和充分的自由,大部分人在回憶的反復 、情感的沮喪、自信的失落中徘徊較長一段時間后,仍感覺煩躁迷茫,但也逐漸開始覺悟,嘗試著強迫自己痛苦地面對和思考今后的生活出路。

        1) 發(fā)電機在自由狀態(tài)下,發(fā)電機的第一階頻率比較高,發(fā)電機振型主要是局部的振動;在使用不同剛度彈性支撐后,發(fā)電機振型及頻率發(fā)生了一定的變化。從第一階頻率可以看出來,隨著彈性支撐的剛度增加,第一階的振動頻率也在增加;從振型來看,前幾階主要是發(fā)電機的整體振動,這種變化雖然不大,但是已經可以看出不同剛度彈性支撐對發(fā)電機振型和頻率有一定影響。

        圖1 預測模型的Nomogram

        3 討論

        一直以來,手術切除是GIST治療最有效的方案,但GIST術后復發(fā)轉移風險較高[6]。本研究分析影響GIST術后兩年復發(fā)轉移的危險因素,結果顯示不同性別、不同年齡范圍的病人術后復發(fā)轉移情況比較均無明顯差異,這與孫畢勝等[7]研究結果一致。GIST可發(fā)生于整個消化道,其中胃是最常見發(fā)病部位,其次為小腸,其他部位相對較少[8]。Ge等[9]研究認為腫瘤原發(fā)于胃的GIST病人預后情況相對較好,而疾病原發(fā)于小腸、直腸等非胃部位病人術后復發(fā)轉移風險較高,本研究中腫瘤原發(fā)部位在胃部以外的小腸或腹膜與直腸是導致GIST 術后復發(fā)的獨立危險因素,與上述研究結果一致。臨床上GIST手術治療原則上以完整切除腫瘤,保證標本切緣陰性為基本原則,但本研究中仍有37例病人由于腫瘤體積大或與周圍組織粘連嚴重而未能達到 R0切除標準,此類病人術后往往更容易出現(xiàn)復發(fā)轉移。多數(shù)學者認為[10]腫瘤長徑>5 cm的GIST病人術后易發(fā)生復發(fā)轉移,腫瘤長徑與GIST預后密切相關,其一定程度上反映了GIST 生物學行為,腫瘤長徑越大往往代表惡性程度越高,越容易發(fā)生復發(fā)轉移,同樣本研究中不同腫瘤長徑病人術后復發(fā)與轉移情況比較有明顯差異,腫瘤長徑較大的病人術后復發(fā)與轉移率越高,因此對于可做到R0切除的病人,應早期行手術治療,盡量避免因手術時機耽擱而影響病人的預后[11]。大部分GIST病人有絲分裂通常是有規(guī)律的,較少出現(xiàn)異常核分裂象,核分裂象也是預后判斷的一項重要指標,核分裂象提示了腫瘤細胞分裂速度,惡性程度較高的腫瘤細胞往往核分裂數(shù)較多,預后也較差[12-13]。本研究中核分裂數(shù)<5/50HPF、核分裂數(shù)為5~10/50HPF和核分裂數(shù)>10/50HPF病人的復發(fā)轉移率分別為14.81%、33.03%和45.61%,核分裂數(shù)是影響胃腸間質瘤復發(fā)轉移的相關因素,其中核分裂數(shù)越小則復發(fā)轉移率較低。目前認為所有 GIST 具有潛在惡性,隨腫瘤生長、疾病進展,惡性程度也隨之增加,目前GIST 良惡性判斷主要依照世界衛(wèi)生組織提成的相關標準,美國國立衛(wèi)生研究院專家組根據(jù)腫瘤長徑、部位、核分裂象、腫瘤有無破裂將GIST進行危險度評估[14-16]。本研究中極低危和低危組、中危組、高危組,術后復發(fā)轉移率分別為的比例為12.90%、23.38%、44.44%,進行統(tǒng)計分析示腫瘤危險度分級和病人術后復發(fā)轉移相關,并且是影響術后復發(fā)轉移的獨立因素。

        國外研究報道顯示[17],GIST組織細胞類型和病人預后狀態(tài)相關,數(shù)據(jù)提示混合型病人往往預后情況較差,本研究結果與其存在差異,梭形細胞型、上皮樣細胞型、混合型三種組織類型病人復發(fā)轉移率比較無明顯差異,組織類型不是影響胃腸間質瘤術后病人預后的相關因素。比較不同免疫組織化學分析結果GIST 病人術后復發(fā)轉移情況差異,CD117、Dog-1、CD34均為常用的染色指標,但本研究顯示幾乎所有的GIST 病人均表達CD117、Dog-1,且大部分病人也同時表達CD34,陰性率低,三項指標免疫組化陽性與陰性結果術后復發(fā)轉移情況比較均無明顯差異。Ki67反映細胞增殖活性,是一種和細胞增殖相關的核抗原,和腫瘤惡性程度、浸潤程度、轉移等情況密切相關[18-19]。既往研究表明腫瘤組織中Ki67陽性細胞核多則病人的預后相對較差[20]。本研究以Ki67標記指數(shù)的中位數(shù)5%以界,將其分為兩組,結果顯示Ki67標記低指數(shù)組的復發(fā)轉移率低于高指數(shù)組,支持上述Ki67指數(shù)與GIST術后復發(fā)轉移有關的結論。針對GIST術后的高復發(fā)與轉移率,現(xiàn)階段臨床上在手術治療的基礎上聯(lián)合使用靶向藥物治療被醫(yī)務人員和病人所接受,本研究中術后服用伊馬替尼是術后未發(fā)生復發(fā)轉移的保護因素,因此對于中高危組病人應遵照胃腸道間質瘤專家

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