王丹蕾，季昭臣，胡海殷，馮超男，強(qiáng)曉鈺，吳曉蕾，彭德慧，曹璐佳，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

當(dāng)前，糖尿病已成為全世界最嚴(yán)重和最常見的慢性疾病之一，易引起各種并發(fā)癥，降低預(yù)期壽命，嚴(yán)重者危及生命[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年全球20～79歲人群的糖尿病患病率約為10.5%（5.366億人），預(yù)測(cè)到2045年將上升至12.2%（7.832億人）[2]。中國(guó)是糖尿病高發(fā)的國(guó)家之一，《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》顯示近幾十年，中國(guó)糖尿病患病率顯著增加，2010年中國(guó)18歲及以上人群糖尿病患病率為9.7%，2013年升至10.4%，2017年升至11.2%，其中2型糖尿?。═2DM）占90%以上[2-3]。

中醫(yī)學(xué)將糖尿病歸為“消渴病”范疇，以多飲、多尿、多食及消瘦、疲乏、尿甜等為主要特征。隨著中國(guó)醫(yī)療水平的發(fā)展，中成藥在治療糖尿病的過程中發(fā)揮了越來越重要的作用。本研究對(duì)中成藥治療T2DM的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的基本情況和方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行全面總結(jié)與分析，旨在為臨床研究的開展、政策及指南的制定提供循證證據(jù)與合理建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本次研究基于中醫(yī)藥循證研究證據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（EVDS）旗下中成藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)的收錄數(shù)據(jù)，并補(bǔ)充檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Database）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年12月31日。中文檢索詞包括“中成藥”“糖尿病”“隨機(jī)”“臨床”等。英文檢索詞包括“Chinese patent medicine”“Diabetes Mellitus”“DM”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究對(duì)象為T2DM患者。干預(yù)vs對(duì)照措施設(shè)置：1）中成藥vs其他干預(yù)（包括西藥、常規(guī)治療、中藥、其他療法）；2）中成藥+其他干預(yù)vs其他干預(yù)。每組比較中“其他干預(yù)”需保持一致。評(píng)價(jià)指標(biāo)不做限定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病合并其他疾病的研究；重復(fù)發(fā)表的研究；會(huì)議論文；學(xué)位論文；以中藥湯劑或針刺、推拿、穴位敷貼等物理療法為主要研究目的的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 中醫(yī)藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)已收錄的目標(biāo)主題文獻(xiàn)，由系統(tǒng)導(dǎo)出相關(guān)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)并按所需條目進(jìn)行人工梳理；補(bǔ)充檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)由兩位研究者獨(dú)立閱讀，按照預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如遇分歧討論解決。從研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施、評(píng)價(jià)指標(biāo)和研究類型（PICOS）5個(gè)方面，提取相關(guān)證據(jù)信息。參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》，根據(jù)已發(fā)布的相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)指標(biāo)歸類。在文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的基礎(chǔ)上統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)證據(jù)。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具（ROB）評(píng)估納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，其內(nèi)容包括：產(chǎn)生分配序列的方法、分配序列的保存、受試者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚7個(gè)方面；從試驗(yàn)注冊(cè)、倫理審批、知情同意、樣本量估算等方面對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行觀察。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間 本研究通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和人工篩選得到中成藥治療糖尿病RCTs 423篇，排除其中1型糖尿病1篇，妊娠期糖尿病7篇，未分型38篇，最終納入中成藥治療T2DM的RCTs共377篇。納入文獻(xiàn)中最早發(fā)表年限為1989年，發(fā)文量整體呈上升趨勢(shì)。2007年以后，發(fā)文量較之前明顯提升，其中2016和2018年發(fā)文量最多，分別為53篇和48篇。中成藥治療T2DM的RCTs研究歷年發(fā)表情況見圖1。

圖1 中成藥治療T2DM的RCTs歷年發(fā)文量統(tǒng)計(jì)Fig.1 RCTs of Chinese patent medicine for T2DM published over the years

2.2 樣本量 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，中成藥治療2型糖尿病RCTs中樣本量≤100例的研究共224篇，101～200例的研究127篇，201～300例的研究15篇；300例以上的研究?jī)H11篇。樣本量達(dá)200例以上的研究所涉及中成藥包括消渴丸、參芪降糖顆粒、津力達(dá)顆粒等16種，其中消渴丸研究數(shù)量（8篇）最多。見表1。

表1 中成藥治療T2DM的RCTs中成藥品種分布（樣本量＞200例）Tab.1 Distribution of RCTs in Chinese patent medicine for T2DM(more than 200 cases)

2.3 干預(yù)/對(duì)照措施 納入文獻(xiàn)共涉及79種中成藥，其中口服藥54種（68.35%），注射液25種（31.65%）?？诜幹校释柙谝寻l(fā)表文獻(xiàn)中應(yīng)用次數(shù)最多（63篇），其次是六味地黃丸（49篇）、參芪降糖顆粒（44篇）、津力達(dá)顆粒（35篇）等；注射液中，參麥注射液（10篇）和黃芪注射液（10篇）在已發(fā)表文獻(xiàn)中應(yīng)用最多。見表2。

表2 中成藥治療T2DM的RCTs各中成藥的臨床研究數(shù)量統(tǒng)計(jì)Tab.2 Number of trials involved in the research on Chinese patent medicine for T2DM

干預(yù)/對(duì)照措施方面，“中成藥+西藥vs西藥”共93篇，“中成藥+西藥+常規(guī)治療vs西藥+常規(guī)治療”共85篇，“中成藥+常規(guī)治療vs常規(guī)治療”55篇，分列前3位。見表3。

表3 中成藥治療T2DM的RCTs干預(yù)對(duì)照措施Tab.3 Combined intervention and control measures in RCTs of Chinese patent medicine for T2DM

中成藥療程方面，最短療程為7 d，最長(zhǎng)療程為24個(gè)月。123篇RCTs（32.63%）療程為0～30 d，194篇 RCTs（51.46%）療程為 31～90 d，42篇 RCTs（11.14%）療程大于 90 d，另有 18篇 RCTs（4.77%）未報(bào)告療程。

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 結(jié)局指標(biāo)分類 科學(xué)、合理的臨床研究評(píng)價(jià)指標(biāo)可提升研究結(jié)果的價(jià)值和實(shí)用性。參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)已發(fā)布的《中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》[4]，將納入研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)按“7類核心指標(biāo)域”分類并統(tǒng)計(jì)每項(xiàng)指標(biāo)的應(yīng)用數(shù)量，1種評(píng)價(jià)指標(biāo)在1篇文獻(xiàn)中使用，計(jì)為1次。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示理化檢測(cè)類指標(biāo)共應(yīng)用2 058次（81.70%）、癥狀/體征類指標(biāo)共應(yīng)用252次（10.00%）、中醫(yī)癥狀/證候類指標(biāo)共應(yīng)用147次（5.84%）、生活質(zhì)量類指標(biāo)共應(yīng)用28次（1.11%）、遠(yuǎn)期預(yù)后類指標(biāo)共應(yīng)用24次（0.95%）、安全性事件類指標(biāo)共應(yīng)用9次（0.36%）、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估類指標(biāo)共應(yīng)用1次（0.04%）。

2.4.2 計(jì)數(shù)指標(biāo) 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，“臨床癥狀療效（有效率）”計(jì)數(shù)指標(biāo)被應(yīng)用193次（59.57%）；“中醫(yī)單項(xiàng)證候療效”計(jì)數(shù)指標(biāo)被應(yīng)用77次（23.77%）；“中醫(yī)證候療效”計(jì)數(shù)指標(biāo)被應(yīng)用14次（4.32%）。其他計(jì)數(shù)指標(biāo)選擇隨意性較大，參考價(jià)值有限。計(jì)數(shù)指標(biāo)分類及應(yīng)用數(shù)量見表4。

表4 中成藥治療T2DM的RCTs計(jì)數(shù)指標(biāo)分類及應(yīng)用Tab.4 Classification and quantity of count indicators for T2DM

2.4.3 計(jì)量指標(biāo) 在“7類核心指標(biāo)域”劃分中，理化檢測(cè)類計(jì)量指標(biāo)應(yīng)用數(shù)量達(dá)2 044次，占總計(jì)量指標(biāo)應(yīng)用數(shù)量的93.12%；癥狀體征類計(jì)量指標(biāo)共應(yīng)用59次（2.69%）；中醫(yī)癥狀/證候類計(jì)量指標(biāo)共應(yīng)用46次（2.10%）；生活質(zhì)量類計(jì)量指標(biāo)應(yīng)用27次（1.23%）；遠(yuǎn)期預(yù)后類計(jì)量指標(biāo)應(yīng)用18次（0.82%）；經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估類計(jì)量只應(yīng)用1次（0.05%）。

單項(xiàng)計(jì)量指標(biāo)中，“空腹血糖值”計(jì)量指標(biāo)應(yīng)用最多（286次），占納入文獻(xiàn)數(shù)量的75.86%，其次是“餐后2 h血糖值”計(jì)量指標(biāo)應(yīng)用242次（64.19%），“糖化血紅蛋白”計(jì)量指標(biāo)應(yīng)用209次（55.44%）。

2.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具（ROB），從產(chǎn)生分配序列的方法、分配序列的保存、受試者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚7個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。其中，“選擇性報(bào)告結(jié)果”方面，由于有研究方案，且預(yù)報(bào)告結(jié)局指標(biāo)均已報(bào)告；或沒有研究方案，但所有期望的結(jié)局指標(biāo)均已報(bào)告，97.61%的RCTs被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。在“受試者盲法”方面，由于未采用盲法，結(jié)果判斷或測(cè)量受影響；或采用盲法，但可能被破壞，91.51%的RCTs被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。見圖2。

圖2 中成藥治療T2DM的RCTs方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估Fig.2 Methodological quality assessment for T2DM

2.6 關(guān)鍵環(huán)節(jié)實(shí)施情況 從試驗(yàn)注冊(cè)、倫理審批、知情同意、樣本量估算等方面對(duì)試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)實(shí)施情況進(jìn)行分析。其中，僅2篇RCT報(bào)告了試驗(yàn)注冊(cè)，占全部研究數(shù)量的0.53%；2篇RCTs報(bào)告了樣本量估算（0.53%）；142篇報(bào)告了知情同意（37.67%）；61篇報(bào)告了倫理審批（16.18%）。

3 討論

基于前文統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可見：1）文獻(xiàn)篩選過程中有38篇文獻(xiàn)未明確說明疾病分型，無法判斷具體分型的真實(shí)療效，降低了證據(jù)的利用率。2）研究發(fā)表時(shí)間和樣本量方面，所納入的中成藥治療2型糖尿病RCT最早發(fā)表于1989年，樣本量為40例，此后T2DM的RCT研究呈逐年上升趨勢(shì)，與近30年來中國(guó)糖尿病患病率顯著增加有關(guān)[3]，但大樣本（樣本量＞200例）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量仍較少。3）中成藥種類方面，口服中成藥多由經(jīng)方轉(zhuǎn)化而來，具有傳承優(yōu)勢(shì)。其應(yīng)用數(shù)量也遠(yuǎn)大于中藥注射液，這與口服藥獲取方便，易于攜帶、保存有關(guān)，更適于糖尿病患者長(zhǎng)期服用。另一方面，多數(shù)注射液研究不僅對(duì)中藥注射液治療T2DM的效果進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)對(duì)糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防作用進(jìn)行觀察[5]，也具有較高臨床價(jià)值。4）干預(yù)措施方面，中成藥與西藥聯(lián)合的治療方案被廣泛應(yīng)用，也有研究者在探索中成藥與西藥之間的替代作用，以及中成藥之間的療效比較。5）評(píng)價(jià)指標(biāo)方面，中醫(yī)癥狀/證候類指標(biāo)應(yīng)用比例較其他病種（中成藥治療流行性感冒、肺炎、腦梗死急性期等）高[6-8]，可能與治療糖尿病中成藥多由經(jīng)方化裁而來，可基于中醫(yī)證候指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)估有關(guān)[9]，也表明中成藥治療T2DM的RCT設(shè)計(jì)方案對(duì)中醫(yī)評(píng)價(jià)指標(biāo)關(guān)注度較高，體現(xiàn)了中醫(yī)理論體系對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。計(jì)量指標(biāo)中，“空腹血糖值”為首要管控指標(biāo)，采用率較高，其次是“餐后2 h血糖值”和“糖化血紅蛋白”，指標(biāo)選擇較為集中，符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》《2018年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》等相關(guān)指南或標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)血糖管控的要求[3，10]，且在客觀測(cè)量方式下，計(jì)量指標(biāo)呈現(xiàn)結(jié)果更加直觀，臨床偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，便于研究的總結(jié)和討論。6）臨床證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，仍有4.77%的RCTs未明確報(bào)告中成藥療程；試驗(yàn)注冊(cè)、倫理審批、知情同意、樣本量估算4個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)依舊存在缺陷；產(chǎn)生分配序列的保存、受試者盲法的高風(fēng)險(xiǎn)偏倚較突出。

針對(duì)目前中成藥治療T2DM缺乏大樣本、高質(zhì)量RCT的現(xiàn)狀，應(yīng)采取措施提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、報(bào)告的水平，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面邀請(qǐng)方法學(xué)專家提供專業(yè)技術(shù)指導(dǎo)，基于循證中醫(yī)藥學(xué)理論，提升方案設(shè)計(jì)質(zhì)量[11]。遵守試驗(yàn)注冊(cè)、倫理審批等關(guān)鍵環(huán)節(jié)要求[12]，參考臨床試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范（CONSORT）聲明進(jìn)行研究報(bào)告[13]，進(jìn)一步提升臨床研究證據(jù)的可靠性，以發(fā)揮經(jīng)典方轉(zhuǎn)化口服中成藥在糖尿病辨證論治方面的優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)中成藥在T2DM的防治中發(fā)揮積極作用。