李佳奇，劉莉，韓宇博，鄒國(guó)良，隋艷波，郭入嫣，李志強(qiáng)

（1．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，哈爾濱 150040；2．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管病一科，哈爾濱 150040）

H型高血壓是指患有高血壓的同時(shí)伴有血同型半胱氨酸（Hcy）升高。中國(guó)高血壓患者日益增多，其中約75%患者伴有Hcy升高[1]。高血壓病損害的主要靶器官為心臟，長(zhǎng)期壓力負(fù)荷增加可導(dǎo)致左心室肥厚（LVH），LVH的主要表現(xiàn)為心室壁增厚、心肌質(zhì)量增加以及心肌重構(gòu)[2]。高Hcy血癥可通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，基質(zhì)金屬蛋白酶激活、遺傳表觀機(jī)制以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等不同的病理過(guò)程促進(jìn)心肌重構(gòu)，因此高血壓病與高Hcy血癥在心肌肥厚的進(jìn)展中起協(xié)同作用。左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）是超聲心動(dòng)圖診斷LVH的主要指標(biāo)，在臨床上操作簡(jiǎn)單應(yīng)用廣泛，LVMI診斷LVH的標(biāo)準(zhǔn)為男性≥115 g/m2、女性≥95 g/m2[2]。本文主要探討了在西藥常規(guī)療法的基礎(chǔ)上結(jié)合中藥湯劑加味黃連溫膽湯對(duì)H型高血壓痰瘀互結(jié)證患者的臨床療效及對(duì)LVMI的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年1—12月經(jīng)本院診治的70例H型高血壓痰瘀互結(jié)證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將入選者分為對(duì)照組及治療組。其中治療組 35 例，男 18 例，女 17 例，年齡（50．3±2．96）歲，病程（4．2±1．83）年。對(duì)照組 35 例，男 17 例，女 18 例，年齡（49．5±2．39）歲，病程（4．2±2．26）年。兩組患者的一般資料差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。本研究倫理批號(hào)：HZYLLBA201921。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合2019年《高血壓基層診療指南》[3]中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)滿足靜脈血Hcy≥10 μmol/L。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《高血壓病中醫(yī)診療方案》[4]中痰瘀互結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）年齡≥18歲。4）接受治療前1個(gè)月未曾使用葉酸、B族維生素等影響Hcy代謝的藥物。5）自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）繼發(fā)性高血壓。2）妊娠或哺乳期婦女。3）合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者。4）患有精神類疾病的患者。

1.4 治療方法 對(duì)照組：依葉（馬來(lái)酸依那普利葉酸片），產(chǎn)自深圳奧薩制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103783，規(guī)格為每片10 mg/0．8 mg，每日1片。對(duì)于服用依葉后血壓仍控制不佳患者，可加服硝苯地平緩釋片，產(chǎn)自青島黃海制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910052，規(guī)格為20 mg/片，每日1片。治療組：除常規(guī)西藥治療外加服加味黃連溫膽湯，方藥組成：清半夏 10 g，黃連 10 g，枳實(shí) 10 g，竹茹 10 g，陳皮15 g，茯苓 10 g，炙甘草 10 g，丹參 10 g，川芎 15 g。由本院中藥局統(tǒng)一熬制，每日2袋，早晚溫服。兩組患者均用藥8周。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行評(píng)分，分為4個(gè)等級(jí)（無(wú)、輕、中、重）。主癥分別記 0、2、4、6 分；次癥分別為 0、1、2、3分；舌象脈象不記分。顯效：癥狀、體征改善，痰瘀互結(jié)證積分降低≥70%；有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，痰瘀互結(jié)證積分降低≥30%；無(wú)效：癥狀、體征無(wú)顯著改善甚至惡化，痰瘀互結(jié)證積分降低＜30%。

1.5.2 血壓療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后舒張壓（DBP）下降＞10mmHg（1mmHg≈0．133kPa，下同）并達(dá)到正常范圍，或DBP未下降至正常范圍但下降≥20mmHg；有效：DBP達(dá)到正常范圍但下降幅度＜10 mm Hg，或DBP雖未下降至正常水平但與治療前相比降低10～19 mm Hg，或收縮壓（SBP）與治療前相比降低幅度超過(guò)30 mm Hg；無(wú)效：治療后DBP和（或）SBP未達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)者[5]。

1.6 觀察指標(biāo) 由本院經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師依據(jù)指南[6]建議的切面測(cè)量患者舒張末期室間隔厚度、左室后壁厚度以及左室內(nèi)徑，再根據(jù)相應(yīng)公式計(jì)算出LVMI。血壓：統(tǒng)一測(cè)量上午10時(shí)患者臥位平靜狀態(tài)5 min以上右上臂的血壓，每日檢測(cè)1次。血液檢查：兩組患者在晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取上肢肘靜脈血以測(cè)定 Hcy、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），治療前后各測(cè)量1次。安全性指標(biāo)選取血、尿常規(guī)以及肝、腎功能等檢查。

1.7 不良反應(yīng)觀察 分別于治療前與治療8周后，檢測(cè)兩組患者的血、尿常規(guī)以及肝腎功能指標(biāo)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)前后標(biāo)記采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率（%）顯示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)療效比較 治療組與對(duì)照組患者服藥8周后治療總有效率分別為94．29%以及71．43%兩組療效差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者中醫(yī)療效比較Tab.1 Comparison of the efficacy of Chinese medicine of patients between the two groups 例

2.2 兩組患者治療前后血壓水平比較 血壓療效治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血壓療效比較（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mm Hg

表2 兩組患者血壓療效比較（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mm Hg

注：與對(duì)照組相比，#P＜0．05；與治療前相比，*P＜0．01。

組別對(duì)照組例數(shù)35治療組35時(shí)間節(jié)點(diǎn) 收縮壓 舒張壓治療前 148．57±9．67 78．14±7．96治療后 130．60±11．54* 71．37±7．22*治療前 149．40±10．50 76．86±7．28治療后 119．31±13．75#* 66．19±7．76#*

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較 治療后，兩組患者血脂水平都得到一定程度的改善，且治療組改善更明顯（P＜0．05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mmol/L

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mmol/L

注：與對(duì)照組相比，#P＜0．05；與治療前相比，*P＜0．01。

組別對(duì)照組例數(shù)35治療組35時(shí)間節(jié)點(diǎn) TG LDL-C TC HDL-C治療前 2．13±1．21 3．16±0．86 4．90±1．32 1．26±0．24治療后 1．81±1．26 2．70±0．94* 4．08±0．78* 1．57±0．41*治療前 2．29±1．57 3．50±1．74 5．11±1．32 1．20±0．30治療后 1．21±0．63#*2．26±0．57#*3．64±0．64#*1．85±0．44#*

2.4 兩組患者治療前后血Hcy比較 Hcy水平兩組患者治療后均較治療前改善，且治療組低于對(duì)照組（P＜0．05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后Hcy水平比較（±s）Tab.4 Comparison of Hcy levels of patients between the two groups before and after treatment（±s） μmol/L

表4 兩組患者治療前后Hcy水平比較（±s）Tab.4 Comparison of Hcy levels of patients between the two groups before and after treatment（±s） μmol/L

注：與對(duì)照組相比，#P＜0．05；與治療前相比，*P＜0．01。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)35 35治療前 治療后15．61±4．15 14．22±2．83*16．64±5．26 12．55±1．78#*

2.5 兩組患者治療前后LVMI比較 治療后兩組患者LVMI水平均有所下降，且治療組下降更明顯（P＜0．05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后LVMI比較（±s）Tab.5 Levels of LVMI of patients between the two groups before and after treatment（±s）g/m2

表5 兩組患者治療前后LVMI比較（±s）Tab.5 Levels of LVMI of patients between the two groups before and after treatment（±s）g/m2

注：與對(duì)照組相比，#P＜0．05；與治療前相比，*P＜0．01。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)35 35治療前 治療后93．33±18．65 89．18±16．45*99．35±16．72 80．35±12．32#*

2.6 安全性觀察 治療前后，兩組患者血、尿常規(guī)以及肝、腎功能指標(biāo)均無(wú)明顯異常。

3 討論

近年來(lái)，研究表明高水平Hcy可抑制胱硫醚-γ-裂解酶的基因表達(dá)，降低了血清硫化氫（H2S）水平，H2S可舒張血管平滑肌，由于H2S生成被抑制從而導(dǎo)致血壓升高[7]。H型高血壓是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，血漿Hcy水平升高后患動(dòng)脈粥樣硬化以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)均增加[8]。此外，Hcy通過(guò)激活胞外調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路，使血管外膜成纖維細(xì)胞中血管緊張素Ⅱ的1型受體表達(dá)增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)及促進(jìn)血管重塑導(dǎo)致血壓上升[9]。

血流動(dòng)力學(xué)以及神經(jīng)體液因素是高血壓促成LVH的主要原因。RAAS系統(tǒng)可導(dǎo)致高血壓人群發(fā)生左心室肥厚。人體內(nèi)RAAS包括循環(huán)及局部RAAS系統(tǒng)，兩者均可導(dǎo)致心肌肥厚。一方面循環(huán)RAAS中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可促進(jìn)小動(dòng)脈收縮升高血壓，導(dǎo)致心室后負(fù)荷增加，長(zhǎng)期后負(fù)荷增加可導(dǎo)致心室肥厚。此外，研究者通過(guò)切除大鼠頸交感神經(jīng)節(jié)來(lái)研究心臟交感神經(jīng)對(duì)心肌肥厚的影響，研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)組與對(duì)照組相比左心室質(zhì)量明顯降低，說(shuō)明交感神經(jīng)激活參與了LVH的過(guò)程。可能的機(jī)制為交感神經(jīng)激活影響去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致心肌肥厚[10]。

Hcy升高導(dǎo)致LVH的可能機(jī)制如下：1）氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激過(guò)程廣泛地參與心臟重構(gòu)的病理生理過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制核轉(zhuǎn)錄因子（Nrf2）/血紅素氧合酶-1（HO-1）信號(hào)通路及Nrf2向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞間質(zhì)膠原沉積從而誘發(fā)大鼠心肌重構(gòu)，且該抑制作用在高血壓大鼠中更顯著[11]。2）炎癥反應(yīng)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Hcy升高組小鼠心肌組織中肥大細(xì)胞的數(shù)量明顯上升，并且其可通過(guò)釋放多種炎癥因子（例如腫瘤壞死因子α、組胺等）參與心肌肥厚[12]。3）基質(zhì)金屬蛋白酶激活：有研究發(fā)現(xiàn)高Hcy可促使轉(zhuǎn)錄因子，細(xì)胞因子c-Fos、c-Jun以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）表達(dá)增加，促纖維化TGFβ在其信號(hào)級(jí)聯(lián)放大過(guò)程中使用c-Fos和c-Jun來(lái)介導(dǎo)TGFβ誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，從而增加心肌膠原沉積，導(dǎo)致心肌纖維化。此外，TGF-β/c-Jun/c-Fos信號(hào)通路還可使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）活性增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成與分解平衡失調(diào)加重心肌纖維化，最終造成心肌肥厚[13]。4）遺傳表觀機(jī)制：MicroRNAs與心血管疾病密切相關(guān)，既往動(dòng)物研究得出結(jié)論，在高Hcy培養(yǎng)的小鼠心肌細(xì)胞中，miR-133a表達(dá)顯著下降并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，使用H2S供體處理后其miR-133a表達(dá)重新上調(diào)并可抑制心肌細(xì)胞肥大，該實(shí)驗(yàn)提示了MicroRNAs參與了高Hcy誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)過(guò)程[14]。5）心肌細(xì)胞調(diào)亡：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高濃度Hcy處理后的人源心肌AC16細(xì)胞中B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白表達(dá)增加，B淋巴細(xì)胞瘤-2表達(dá)降低，前者是1種促調(diào)亡蛋白而后者則是1種抗調(diào)亡蛋白，研究證實(shí)高Hcy可通過(guò)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞調(diào)亡發(fā)生心肌肥厚[15]。H型高血壓加速了患者LVH的進(jìn)展，LVH是心血管疾病發(fā)病率和病死率、腦卒中、認(rèn)知障礙和全因死亡的主要危險(xiǎn)因素[16]。因此有效控制患者的血壓，降低患者血Hcy水平對(duì)于延緩LVH及預(yù)防不良心血管事件來(lái)說(shuō)是非常重要的。

目前專家共識(shí)建議[2]對(duì)于心電圖提示LVH或存在LVH危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)行超聲心動(dòng)圖檢查，超聲心動(dòng)圖是診斷LVH的主要方法。而LVMI是超聲心動(dòng)圖診斷LVH的主要指標(biāo)。臨床上測(cè)量LVMI操作簡(jiǎn)單，且對(duì)于存在LVH的人群，經(jīng)超聲心動(dòng)圖計(jì)算LVMI對(duì)于LVH檢出率明顯高于常規(guī)心電圖[17]。本研究觀察到，治療后兩組患者LVMI均得到改善，且治療組療效更好。隨著生活水平的提升，臨床上高血壓患者往往同時(shí)伴有脂類代謝異常，本次研究發(fā)現(xiàn)用藥后治療組除血壓、血Hcy外，TG、TC、LDL-C水平也低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組。提示加味黃連溫膽湯可改善患者左心室重構(gòu)、降低血壓及血Hcy水平，還可調(diào)節(jié)患者血脂代謝，且具有良好的安全性。

研究者們發(fā)現(xiàn)高血壓的病機(jī)與絡(luò)病相似，可歸屬于絡(luò)脈病。心絡(luò)作為全身中心與其他臟絡(luò)相互連接，因此心絡(luò)病變不僅可以導(dǎo)致他臟受累，同時(shí)他絡(luò)受損也可累及心絡(luò)彼此影響造成血壓升高。人體水液代謝依賴于各個(gè)臟腑相互配合，一旦臟腑功能失調(diào)則會(huì)導(dǎo)致水液代謝紊亂聚而成痰。血行脈道離不開(kāi)氣的推動(dòng)，若痰凝氣滯則血行瘀滯，最終發(fā)展為痰瘀共病。瘀血痰濁膠結(jié)日久化為毒邪，損傷絡(luò)脈導(dǎo)致血壓升高。由此韓學(xué)杰等[18]提出痰瘀毒邪損傷絡(luò)脈是本病發(fā)生發(fā)展的主要病因病機(jī)。裴慧娟等[19]從血脈的角度分析了Hcy升高的病因病機(jī)，多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為血Hcy升高的主要病因可歸咎于先天稟賦不足及后天調(diào)攝不當(dāng)，五臟氣化功能依賴于五臟的正常生理功能，若因稟賦不足或后天失養(yǎng)致五臟功能失調(diào)則氣化失司，“痰因津液貯留生”氣化不利則津液輸布不暢而生痰。氣行周身無(wú)處不到，痰亦隨氣流行于全身，若痰阻經(jīng)脈影響血行則導(dǎo)致血脈瘀滯而成瘀血，“血不利則為水”血行不暢又會(huì)導(dǎo)致痰的生成。因此痰濁血瘀兩者循環(huán)往復(fù)，導(dǎo)致血Hcy升高，可見(jiàn)痰瘀互結(jié)是導(dǎo)致血壓及血Hcy升高的主要原因。1項(xiàng)關(guān)于高血壓患者證候分布的統(tǒng)計(jì)分析表明，入選患者中證候排名處于第1位的是痰瘀互結(jié)證，共有900例，占比（59.68%）；證素排名前兩位的分別為血瘀和痰[20]。馬金輝等[21]也得出相似結(jié)論，通過(guò)對(duì)全國(guó)13家三甲醫(yī)院第1診斷為高血壓的住院患者進(jìn)行真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候排名第1位的是痰瘀互結(jié)證（占比20.53%）。由此可見(jiàn)痰瘀互結(jié)不僅是高血壓病患者的主要病機(jī)同時(shí)也是該類患者的常見(jiàn)證候。

黃連溫膽湯出自于清代陸廷珍所著《六因條辨》，藥物組成是在陳無(wú)擇溫膽湯的基礎(chǔ)上去掉大棗加入黃連而成，具體方藥為半夏、陳皮、茯苓、黃連、竹茹、枳實(shí)、生姜、炙甘草。本研究治療組所采用的加味黃連溫膽湯是在黃連溫膽湯的基礎(chǔ)上加減而成，黃連味苦寒善清熱燥濕，半夏味辛燥濕化痰以和胃，兩者為君藥辛開(kāi)苦降以調(diào)暢中焦，以杜生痰之源；竹茹氣微寒味甘，善于清熱除煩止嘔；陳皮味辛溫，理氣化痰；枳實(shí)味苦寒，破氣化痰，兩者合用，共行理氣化痰之力；丹參苦微寒，川芎辛溫，兩者合用活血行氣化瘀且無(wú)寒熱偏性；上5味共為臣藥。茯苓甘淡功能健脾滲濕為佐藥，炙甘草調(diào)和全方為使藥。上述9味藥共奏清熱燥濕，化痰散瘀之效。現(xiàn)代藥理研究表明黃連的有效成分小檗堿可以通過(guò)抑制膽堿酯酶活性，使乙酰膽堿局部蓄積從而降低外周阻力發(fā)揮降壓作用[22]，還有研究發(fā)現(xiàn)小檗堿還可調(diào)節(jié)血脂水平[23]。此外小檗堿可降低miRNA29-b表達(dá)水平，上調(diào)其靶基因表達(dá)從而對(duì)抗高血壓所致大鼠心肌肥厚[24]。陳皮除了可以發(fā)揮降壓[25]和降低血脂的作用外[26]，陳皮在抗心肌肥厚、降低心肌纖維化和調(diào)控心肌細(xì)胞調(diào)亡方面也顯示出良好的作用[27]。丹參主要有效成分丹酚酸A可調(diào)節(jié)Hcy代謝并且抑制高Hcy誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，從而對(duì)抗LVH[28]。川芎也具有一定對(duì)抗心肌肥厚的作用[29]，此外川芎提取物還可以有效地調(diào)節(jié)小鼠TG、TC等血脂水平[30]。目前黃連溫膽湯廣泛用于代謝綜合征的治療，具有調(diào)節(jié)血脂、血糖及降壓等藥理作用，并且可通過(guò)抗氧化及抗炎機(jī)制改善胰島素抵抗[31]。本研究發(fā)現(xiàn)加味黃連溫膽湯可以降低治療組患者血壓水平并且調(diào)節(jié)血脂，與目前的研究結(jié)果相一致。此外，治療組較對(duì)照組患者血Hcy水平及LVMI均降低，其中的機(jī)制可能與黃連溫膽湯降低炎癥反應(yīng)及抗氧化應(yīng)激機(jī)制相關(guān)。

綜上所述，聯(lián)合加味黃連溫膽湯治療H型高血壓痰瘀互結(jié)證的療效優(yōu)于單獨(dú)使用常規(guī)西藥，通過(guò)改善患者的中醫(yī)癥狀、降低患者血壓及Hcy水平、調(diào)節(jié)血脂以及延緩LVH等過(guò)程，防止H型高血壓的進(jìn)一步發(fā)展。但本研究也存在一些不足之處，包括此次臨床研究樣本量較小，研究方案比較單一，雖然觀察到治療組治療后各項(xiàng)指標(biāo)得到改善，但其主要機(jī)制尚不清楚。因此為了得到更加準(zhǔn)確的結(jié)論及數(shù)據(jù)，需要更大的樣本量及豐富的研究方法加以分析。此外，根據(jù)目前試驗(yàn)結(jié)論可以設(shè)計(jì)相應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以明確黃連溫膽湯治療H型高血壓、改善血脂水平及抗LVH的具體機(jī)制。