張巍 朱婭麗 杜維桓 陳濟(jì)超 張依 李德善 紀(jì)紅

(航天中心醫(yī)院·北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院 1.老年醫(yī)學(xué)二科；2.呼吸科，北京 海淀 100049)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種炎癥性、氣道阻塞性呼吸道疾病，發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，給患者及其家庭造成沉重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。若患者病情控制不理想，易進(jìn)展為急性加重期COPD(AECOPD)，而且易發(fā)生多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。早期評(píng)估COPD的病情嚴(yán)重程度，提前制定干預(yù)措施，有助于延緩病情進(jìn)展和改善生活質(zhì)量。因此需要尋找能夠評(píng)估COPD病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)[4-5]，炎癥反應(yīng)參與COPD生理病理及病情進(jìn)展的過(guò)程。脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)作為脂肪酸結(jié)合蛋白家族成員，在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要的作用[6]。白介素(IL)-38是IL-1家族細(xì)胞因子的新成員，可表達(dá)于多種組織中并由多種細(xì)胞分泌，同樣具有抗炎的作用[7]。本研究通過(guò)探討血清FABP4和IL-38水平對(duì)老年COPD患者病情嚴(yán)重程度的臨床價(jià)值，以期為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月～2020年3月本院收治的184例老年COPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；研究對(duì)象符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管炎、哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核等其他呼吸道疾病者。②嚴(yán)重器官疾病者。③血液性疾病或腫瘤者。④感染性疾病或免疫性疾病者；精神障礙或拒不配合者。根據(jù)病情患者分為急性加重期COPD患者75例(AECOPD組)、穩(wěn)定期COPD患者109例(穩(wěn)定期COPD組)；另選取本院同期60例健康體檢者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均知情同意。

1.2 研究方法 研究對(duì)象入組后收集其基本資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史等；采集空腹靜脈血2～3 mL，按照3500 r/min速度離心10 min，離心半徑為8.5 cm，吸取血清，放置-20℃冰箱待測(cè)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)檢測(cè)血清FABP4和IL-38水平，嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說(shuō)明數(shù)進(jìn)行操作。應(yīng)用德國(guó)康訊Power Cube-Body型肺功能檢測(cè)儀測(cè)試第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)和第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0和Graphpad prism 8.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，數(shù)據(jù)間比較采用2檢驗(yàn)分析。計(jì)量資料以s)表示，數(shù)據(jù)間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)。血清FABP4和IL-38水平和肺功能指標(biāo)為正態(tài)分布計(jì)量資料，采用Pearson相關(guān)性分析血清FABP4和IL-38水平與老年COPD患者肺功能的相關(guān)性。應(yīng)用受試者工作(ROC)曲線分析血清FABP4和IL-38水平對(duì)AECOPD患者的預(yù)測(cè)價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本資料比較 3組性別分布、年齡、BMI和吸煙史資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象基本資料比較

2.2 3組血清FABP4和IL-38水平比較 AECOPD組和穩(wěn)定期COPD組血清FABP4和IL-38水平較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AECOPD組血清FABP4和IL-38較穩(wěn)定期COPD組明顯升高，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 3組血清FABP4水平比較

圖2 3組血清IL-38水平比較

2.3 3組肺功能比較 AECOPD組和穩(wěn)定期COPD組FEV1% pred和FEV1/FVC水平較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AECOPD組FEV1% pred和FEV1/FVC水平較穩(wěn)定期COPD組明顯降低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組肺功能比較

2.4 COPD患者血清FABP4和IL-38水平與肺功能相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，血清FABP4和IL-38水平與FEV1% pred(r=-0.555，-0.512，P<0.05)及FEV1/FVC(r=-0.569，-0.510，P<0.05)呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)圖3-6。

圖3 COPD患者血清FABP4水平與FEV1/FVC相關(guān)性分析

圖4 COPD患者血清FABP4水平與FEV1% pred相關(guān)性分析

圖5 COPD患者血清IL-38水平與FEV1/FVC相關(guān)性分析

圖6 COPD患者血清IL-38水平與FEV1% pred相關(guān)性分析

2.5 血清FABP4和IL-38水平對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值 經(jīng)ROC曲線分析血清FABP4和IL-38水平對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示：COPD患者中，當(dāng)FABP4和IL-38的截?cái)嘀捣謩e為22.94 ng/mL、60.82 ng/L時(shí)，具有較高的敏感度與特異度，見(jiàn)表3、圖7。

表3 血清FABP4和IL-38水平對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值

圖7 血清FABP4和IL-38水平對(duì)AECOPD診斷的ROC曲線

3 討論

盡管COPD的死亡率在一些發(fā)達(dá)國(guó)家有所下降，但是在部分國(guó)家仍高，而且AECOPD是其死亡的主要原因，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，并可導(dǎo)致肺功能不可逆性損傷[9]。除了肺部的局部炎癥外，COPD也是一種內(nèi)皮和全身炎癥性疾病，常與嚴(yán)重癥狀、頻繁惡化、肺功能差及更多的并發(fā)癥有關(guān)。COPD病理生理過(guò)程中炎性因子發(fā)揮重要的作用，而這些炎性因子作為生物標(biāo)志物有助于監(jiān)測(cè)和管理COPD的進(jìn)展。因此通過(guò)這些生物標(biāo)志物盡早識(shí)別AECOPD，及時(shí)治療干預(yù)，有助于延緩病情的進(jìn)展，改善預(yù)后。

FABP4屬于脂肪酸結(jié)合蛋白家族成員，是一種相對(duì)分子量較小的脂肪因子，常由脂肪細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生，能夠促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞粘附、遷移，加重氣道炎癥反應(yīng)，在過(guò)敏性哮喘過(guò)程發(fā)揮促炎作用，可能參與COPD慢性炎癥反應(yīng)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD組和穩(wěn)定期COPD患者血清FABP4水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，AECOPD組血清FABP4水平高于穩(wěn)定期COPD組(P<0.05)。Aslani等[11]通過(guò)選取30名穩(wěn)定期COPD患者、AECOPD患者和對(duì)照人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FABP4水平隨著GOLD級(jí)別升高，與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示FABP4參與COPD病理生理過(guò)程。可能是由于FABP4參與巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的激活和炎性因子的釋放，F(xiàn)ABP4可促進(jìn)血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6(白細(xì)胞介素6)和MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白1)等炎性因子的釋放，加劇氣道炎癥反應(yīng)，致使氣道璧平滑肌細(xì)胞增生肥大，加重氣流受限；而且炎性因子的增加會(huì)加重肺組織和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加重肺部水腫[12-13]。另外樹(shù)突細(xì)胞可通過(guò)釋放趨化因子參與小氣道狹窄和重塑，參與COPD病理生理過(guò)程，而FABP4能夠介導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞釋放炎癥因子，從而調(diào)節(jié)慢性阻塞性肺疾病炎癥及氣道重塑[14]。

IL-38是相對(duì)分子量為16.9 kDa的細(xì)胞因子，主要表達(dá)于心臟、胸腺、扁桃體、脾、皮膚等組織中，而IL-38主要通過(guò)作用于IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)和IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，參與氣道炎癥和肺組織纖維化病理生理過(guò)程[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]，IL-38可通過(guò)抑制促炎介質(zhì)的釋放，對(duì)人巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用，導(dǎo)致Th17細(xì)胞活化降低，使IL-17、IL-22等細(xì)胞因子水平降低，起到抗炎的作用。白華等[17]回顧性分析120例COPD急性加重期患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡組患者血清IL-38水平顯著高于好轉(zhuǎn)組，而且IL-38是COPD急性加重期患者死亡的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明IL-38在COPD的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD組和穩(wěn)定期COPD患者血清IL-38水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，AECOPD組血清IL-38水平高于穩(wěn)定期COPD組(P<0.05)與朱亞茜等[18]研究結(jié)果類似，提示IL-38參與COPD病理生理過(guò)程。可能是由于COPD是一種多種炎性因子參與的慢性炎癥性疾病，而急性加重期患者常伴有炎癥反應(yīng)加?。涣硗饷庖呦到y(tǒng)具有自身穩(wěn)定性，當(dāng)機(jī)體炎癥反應(yīng)加劇的同時(shí)，致使抗炎反應(yīng)代償性增強(qiáng)，從而造成血清IL-38水平呈代償性升高[19]。

肺功能水平用于評(píng)價(jià)COPD患者氣流受限的程度，在COPD的診斷和預(yù)后評(píng)估中具有重要的作用；而且FEV1%Pred可以客觀的評(píng)價(jià)COPD患者病情和急性加重風(fēng)險(xiǎn)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD組和穩(wěn)定期COPD組肺功能水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而且AECOPD組肺功水平明顯低于穩(wěn)定期COOD組比較(P<0.05)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)COPD患者血清FABP4和IL-38的水平與FEV1% pred和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與過(guò)往研究結(jié)果類似[19,21]，表明血清FABP4和IL-38的水平越高，肺功能越差，提示FABP4和IL-38可能參與調(diào)節(jié)COPD病理生理過(guò)程?？赡苁怯捎谘錓L-38水平升高，刺激分泌IL-17和IL-8等炎性因子，通過(guò)募集中性粒細(xì)胞聚集于肺部，造成肺損傷，從而降低肺功能降。另外FABP4通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-12(MMP-12)，誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞向肺部聚集，加重肺部損失，肺功能下降[22]。本研究檢測(cè)COPD患者血清FABP-4和IL-38水平評(píng)價(jià)其對(duì)AECOPD的臨床價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清FABP4、IL-38診斷AECOPD的曲線下面積分別為0.813、0.807，當(dāng)截?cái)嘀捣謩e為22.94 ng/mL、60.82 ng/L時(shí)，具有較高的敏感度與特異度。由于本研究為單中心小樣本，存在一定不足，尚需日后加大樣本量，進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步探討FABP4和IL-38在COPD患者中作用機(jī)制。

4 結(jié)論

老年COPD患者血清FABP4和IL-38水平升高，與肺功能密切相關(guān)，可作為COPD患者診斷AECOPD的標(biāo)志物。