梁冬燕，王 慧，邱玲動，高 娜，任艷華，張艷芬，公丕欣*

1.山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院），山東 271000；2.山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一，對人類的健康和經(jīng)濟構(gòu)成威脅[1]。手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是早期肺癌病人的最佳治療方法[2]。盡管胸腔鏡手術(shù)作為微創(chuàng)術(shù)式已逐漸取代傳統(tǒng)開胸手術(shù)成為我國治療肺癌的首選方式，但由于肺容積減少、呼吸肌力量減弱和咳嗽效率降低等原因，術(shù)后肺部并發(fā)癥（postoperative pulmonary complications,PPCs）的發(fā)生率并不低[3]。術(shù)后肺部并發(fā)癥不僅嚴重影響病人心肺功能的恢復，而且延長了住院時間，增加了住院成本，是術(shù)后病人死亡和治療失敗的重要原因之一[4]。隨著胸腔鏡在肺癌病人中的普及應(yīng)用，我國對胸腔鏡肺癌病人的相關(guān)研究逐年增加，多數(shù)研究針對單一并發(fā)癥，忽略了不同并發(fā)癥在病人術(shù)后不同階段發(fā)生甚至同時發(fā)生的情況。因此，本研究根據(jù)歐洲聯(lián)合工作組發(fā)布的術(shù)后肺部并發(fā)癥定義指南[5]，對多種術(shù)后肺部并發(fā)癥進行預測因子的模型構(gòu)建及驗證，旨在為早期識別高危病人，實施外科護理提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021 年1 月—2022 年4 月在山東省某三級甲等醫(yī)院胸外科行胸腔鏡根治術(shù)的肺癌病人作為研究對象。納入標準：①經(jīng)病理組織學、纖維支氣管鏡、增強CT 掃描以及常規(guī)胸部平掃等檢查確診為肺癌；②病人接受胸腔鏡手術(shù)治療，無中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)；③符合歐洲圍術(shù)期臨床結(jié)局(European perioperative clinical outcome,EPCO)中的術(shù)后肺部并發(fā)癥診斷標準；④合并糖尿病、高血壓、高血脂等基礎(chǔ)疾病的病人相關(guān)指標在圍術(shù)期控制在手術(shù)指征范圍內(nèi)；⑤具有完整的臨床資料。排除標準：①臨床資料不完整或自動出院病人；②中轉(zhuǎn)開胸病人；③本次住院同期行其他手術(shù)的病人；④既往曾行胸部手術(shù)的病人；⑤術(shù)前行新輔助放化療或分子靶向治療者；⑥術(shù)前存在肺部感染等術(shù)后肺部并發(fā)癥診斷指標者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準（批準號：2022-082）。因本研究為回顧性研究，故獲批免簽署知情同意書。

1.2 術(shù)后肺部并發(fā)癥的定義 根據(jù)歐洲麻醉學學會（European Society of Anaesthesiology,ESA）和歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學學會（European Society of Intensive Care Medicine,ESICM）的聯(lián)合工作組發(fā)布的EPCO 定義指南[5]，將呼吸道感染、呼吸衰竭、胸腔積液、肺不張、氣胸、支氣管痙攣和吸入性肺炎作為確定術(shù)后肺部并發(fā)癥的綜合指標，見表1。

表1 術(shù)后肺部并發(fā)癥的定義

1.3 研究方法

1.3.1 確定研究變量 在文獻回顧的基礎(chǔ)上，成立研究小組，對納入的危險因素進行討論并確定。小組由10 名成員組成，包括胸外科主任醫(yī)師1 名、胸外科主治醫(yī)師2 名、主任護師1 名、胸外科護士長1 名、胸外科護士（10 年以上）2 名、麻醉科醫(yī)師1 名、手術(shù)室護士1 名和全日制研究生1 名。本研究綜合考慮肺癌病人臨床護理現(xiàn)狀與相關(guān)文獻[6-7]，最終確定納入肺癌病人相關(guān)指標19 項，包括：①病人一般信息，如年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、第一秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）等：②手術(shù)相關(guān)信息，如美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、手術(shù)時間、手術(shù)部位、引流管放置個數(shù)等。

1.3.2 資料收集和質(zhì)量控制方法 由兩名經(jīng)過統(tǒng)一培訓的小組成員收集資料，查看醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)及數(shù)字化病案系統(tǒng)相關(guān)數(shù)據(jù)，采用Excel 2019 軟件錄入數(shù)據(jù)資料，由研究者對錄入的資料進行整理和歸納。若資料收集過程中存在問題，則研究者與收集資料者及時溝通和調(diào)整，所有病人資料信息均更新至本研究結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用Excel 2019 軟件進行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 25.0 軟件和R 語言（4.2.0 版本）進行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用例數(shù)、百分比（%）進行統(tǒng)計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗法進行分析。定量資料若服從正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；若不服從正態(tài)分布，則使用中位數(shù)描述其集中趨勢，四分位數(shù)間距（inter-quartile range,IQR）描述其離散趨勢，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗進行分析，α=0.05 作為檢驗標準。在R 語言中，使用Caret 軟件包將數(shù)據(jù)按照7∶3 的比例分為建模集和驗證集；利用Glmnet 軟件包進行Lasso 回歸，在所進行的Lasso 回歸分析中對所包含變量的集中化和歸一化進行k 倍（本研究中為3 倍）交叉驗證，然后選擇最佳Lambda 值，初步篩選出風險因素變量；運用RMS 軟件包進行Logistic 回歸，通過引入Lasso 回歸模型中選擇的變量，使用多變量Logistic回歸分析構(gòu)建預測模型，繪制Nomogram 圖。最后，采用受試者工作特征（ROC）曲線、校準曲線和Hosmer-Lemeshow 檢驗來評估預測效能。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般資料 本研究初步納入456 例病人，經(jīng)過篩查和排除后，最終納入435 例肺癌病人，以7∶3 的比例隨機進入建模集和驗證集，最終建模集納入305 例，驗證集納入130 例，見圖1。病人術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率建模集為38.7%、驗證集為32.3%。建模集及驗證集病人一般臨床資料見表2。

圖1 研究人群納入和分組流程圖

表2 建模集與驗證集病人臨床資料比較

（續(xù)表）

2.2 胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的Lasso回歸分析 在Lasso 回歸分析中，通過推導最優(yōu)Lambda，提取了5 個系數(shù)非0 的變量，分別是年齡、ASA 評分、慢性肺部疾病、病理分期和高血壓，見圖2，該圖中橫坐標是Lambda，縱坐標是回歸系數(shù)值，可以發(fā)現(xiàn)Lambda 值減小，壓縮參數(shù)也減小，而回歸系數(shù)絕對值增大，反之，壓縮參數(shù)增大，而回歸系數(shù)絕對值減?。粓D上方的數(shù)字表示模型中自變量的個數(shù)，隨著Lambda 的變化，自變量數(shù)目也在變化（圖形是盡可能多地展示Lambda 所對應(yīng)的結(jié)果，而并非只展示Lambda 最優(yōu)值的結(jié)果）。另外，通過進一步交叉驗證，繪制了均方誤差與對數(shù)（Lambda）之間的關(guān)系，并根據(jù)標準誤差繪制了兩條虛線垂直線（第1 條虛線表示均方誤差最小時對應(yīng)的Lambda 對數(shù)值；第2 條虛線表示距離最小均方誤差1 個標準誤時對應(yīng)的Lambda 對數(shù)值），見圖3。總之，Lasso 回歸表明，年齡、ASA 評分、慢性肺部疾病、病理分期和高血壓為胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的危險因素。

圖2 Lasso 回歸系統(tǒng)剖面圖

圖3 交叉驗證

2.3 胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的多因素分析及列線圖預測模型的構(gòu)建 將Lasso 回歸分析篩選的變量作為自變量，是否發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥作為因變量，構(gòu)建二分類Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：年齡、ASA 評分、慢性肺部疾病和病理分期為胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的危險因素(P＜0.05),而高血壓不能作為預測術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨立風險因素（P＞0.05），見表3。使用Lasso-Logistic 回歸分析篩選出的獨立危險因素,以列線圖的形式呈現(xiàn)胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的預測模型，見圖4。在列線圖中，每個研究變量都在最頂端的分數(shù)線上有相應(yīng)的分值，將所有研究變量的分值相加得總分，總分對應(yīng)的預測概率就是胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的概率。根據(jù)列線圖模型，以1 例胸腔鏡肺癌病人為例，建立動態(tài)列線圖，見圖5?？梢钥闯觯∪四挲g在55 歲以上，未合并慢性肺部疾病，ASA 評分＜3 分，病理分期為Ⅱ期，列線圖模型預測該病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的概率為58%。

表3 Logistic 回歸分析

圖4 術(shù)后肺部并發(fā)癥列線圖預測模型

圖5 動態(tài)列線圖

2.4 胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的預測模型驗證 內(nèi)部驗證：ROC 曲線用于評估預測模型的判別能力，其縱軸為靈敏度，橫軸為1-特異度，即假陽性率。本研究中ROC 曲線下面積（AUC）為0.854,95%CI[0.808,0.900]，表明預測模型具有良好的判別能力，見圖6。Hosmer-Lemeshow 檢驗，χ2=7.350，P=0.500，靈敏度為78.8%，特異度為84.9%，準確率為82.6%。同時，校準曲線中預測模型的預測值與實際值顯示較好的吻合性，表明預測模型具有良好的校準度，見圖7。外部驗證：本研究將驗證集的130 例數(shù)據(jù)納入預測模型中進行分析，顯示AUC 為0.848,95%CI[0.774，0.921]，見 圖8。Hosmer-Lemeshow 檢 驗，χ2=7.672，P=0.466，校準曲線中預測模型的預測值與實際值顯示較好的一致性，見圖9。在外部驗證中，靈敏度為70.2%，特異度為83.1%，準確率為78.5%，表明驗證集數(shù)據(jù)與模型擬合良好，預測能力較強。

圖6 建模集ROC 曲線

圖7 內(nèi)部驗證校準曲線

圖8 驗證集ROC 曲線

圖9 外部驗證校準曲線

3 討論

3.1 胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的列線圖預測模型具有科學性 術(shù)后肺部并發(fā)癥在手術(shù)和麻醉相關(guān)的風險中占很大比例，并且是術(shù)后死亡率增高、住院時間延長和費用增加的主要原因，識別高風險病人是提高外科護理質(zhì)量的重要步驟。本研究采用Lasso回歸進行變量篩選，能夠有效避免多重共線性的問題；根據(jù)篩選出的研究變量，構(gòu)建可視化列線圖預測模型，醫(yī)護人員按照列線圖的分值即可得出病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的風險概率，表明該模型具有直觀性、實用性和便攜性。采用ROC 曲線對模型的預測效果進行評估，當AUC 為0.5～0.7 時，提示模型預測能力較低；當AUC 為0.7～0.9時，提示模型預測能力較好；當AUC＞0.9 時，提示模型預測能力強[8]。本研究內(nèi)部驗證和外部驗證的AUC 分別為0.854 和0.848，說明該模型具有較好的預測能力。同時，本研究Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗P＞0.05，校準曲線預測值與實測值吻合程度較高，說明該模型對預測術(shù)后肺部并發(fā)癥有較高的臨床價值。

3.2 胸腔鏡肺癌病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的相關(guān)因素

3.2.1 高齡胸腔鏡肺癌病人易發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥本研究顯示，隨著病人年齡的增加，發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的概率隨之增加。相關(guān)研究表明，高齡可以作為預測術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生的獨立風險因素[9-10]，與本研究結(jié)果一致。多項研究[9,11-16]發(fā)現(xiàn)，年齡＞60 歲或65 歲是一個危險因素，術(shù)后肺部并發(fā)癥的風險隨著年齡的增加而增加，可能與高齡所帶來的身體虛弱有關(guān)，體弱多病也被證明與術(shù)后肺部并發(fā)癥有關(guān)[17]。隨著年齡的不斷增加，病人在身體功能、認知、慢性疾病負擔、行走速度、營養(yǎng)等方面發(fā)生不同程度的變化，年齡雖無法逆轉(zhuǎn)，但可以通過適當鍛煉等方式強健體魄、減慢衰老進程，進而改善體質(zhì)，促進健康。

3.2.2 ASA 評分≥3 分的胸腔鏡肺癌病人易發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥 美國ASA 在1941 年根據(jù)病人體質(zhì)狀況和對手術(shù)危險性進行分類，推出了麻醉風險評分系統(tǒng)，經(jīng)過不斷更新，在2014 年修改為人們所熟知的ASA分級[18]。Ⅰ級：正常，健康，禁煙、不飲酒或有限度飲酒；Ⅱ級：輕度全身性疾病，沒有實質(zhì)性的功能限制；Ⅲ級：嚴重的全身性疾病，實質(zhì)性功能限制，1 種或多種中度至重度疾??；Ⅳ級：對生命構(gòu)成持續(xù)威脅的嚴重全身性疾??；Ⅴ級：瀕死狀態(tài)，未經(jīng)手術(shù)無法存活；Ⅵ級：腦死亡器官捐獻者。自ASA 評分系統(tǒng)引入以來，許多研究證明其與圍術(shù)期風險預測的相關(guān)性[19]。Hackett等[20]研究首先提出ASA 評分具有很強的預測手術(shù)并發(fā)癥和圍術(shù)期死亡率的能力；Agostini 等[21]研究表明，肺切除術(shù)后ASA 分級≥Ⅲ級的病人術(shù)后肺部并發(fā)癥的風險增加了3.9 倍；Wang 等[22]研究顯示，隨著ASA等級的升高，術(shù)后肺部并發(fā)癥的風險比也在增加。美國國家衛(wèi)生與保健研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）建議，對于ASAⅢ級或Ⅳ級病人，可在術(shù)前進行肺活量測定和動脈血氣分析[23]。

3.2.3 合并慢性肺部疾病的胸腔鏡肺癌病人易發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥 慢性肺部疾病包括支氣管擴張、哮喘、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）、肺結(jié)核等，其中，COPD 是美國醫(yī)師協(xié)會指南[24]所提出的術(shù)后肺部并發(fā)癥中最常被識別的危險因素。合并慢性支氣管炎或COPD 等慢性肺部疾病病人，存在阻塞性通氣障礙、氣道功能受損，同時氣道炎癥導致一定程度的肺結(jié)構(gòu)破壞，病人對病原體的抵抗功能較差[25]。Hong 等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，合并呼吸系統(tǒng)疾病的肺癌病人死亡率增加；合并COPD 的肺癌病人，風險比為1.32；合并哮喘的肺癌病人風險比為1.11。隨著術(shù)前醫(yī)療措施的不斷優(yōu)化，合并癥在一定程度上是可以改變的。COPD 和哮喘可以使用支氣管擴張劑和類固醇藥物進行治療[27]。呼吸道感染與術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，故擇期手術(shù)應(yīng)該推遲，直到癥狀和肺功能測試恢復到基線水平[28]。

3.2.4 病理分期高的胸腔鏡肺癌病人易發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥 本研究發(fā)現(xiàn)，隨著臨床分期的升高，病人發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的風險也在增加，與嚴曉霞等[29]研究結(jié)果一致。本研究對術(shù)后切除的標本進行病理分期，Ⅰ期：指非常局限的病變，尤其是3 cm 以下，沒有肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人；Ⅱ期：有肺門、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人；Ⅲ期：有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人。佟麗斐等[30]研究表明，臨床分期對肺癌病人生存質(zhì)量及生存時間有重要影響。吳杏堯等[31]研究肺癌分期與病人衰弱的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)分期越高，病人發(fā)生衰弱的危險性越大。病理分期作為不可改變因素，可以通過定期體檢，達到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的，從而改善病人預后。

4 小結(jié)

本研究基于年齡、ASA 評分、慢性肺部疾病和病理分期構(gòu)建的術(shù)后肺部并發(fā)癥列線圖預測模型簡單明了，預測效果良好，可為識別高風險病人及實施防治措施提供參考。但本研究存在一定局限性，由于樣本量納入有限且為回顧性研究，在資料收集過程中可能存在信息偏倚或選擇偏倚。因此，未來需要大量的多中心的數(shù)據(jù)驗證該模型的外推性，從而構(gòu)建大數(shù)據(jù)術(shù)后肺部并發(fā)癥預測模型。