劉金騰,黃露梅，李京燃，潘海龍

1.揚(yáng)州大學(xué)護(hù)理學(xué)院·公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇225009；2.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院

急性缺血性腦卒中(AIS)在我國是常見的腦卒中類型,約占腦卒中的70%[1]，大多數(shù)病人在腦卒中后會(huì)發(fā)生不同程度的神經(jīng)功能損害[2]。在缺血性腦卒中的多項(xiàng)并發(fā)癥中，認(rèn)知障礙較為常見，大多數(shù)病人在腦卒中急性期及發(fā)病后會(huì)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙[3]，認(rèn)知障礙會(huì)嚴(yán)重影響病人的日常生活及疾病的康復(fù)[4]，如不及時(shí)干預(yù)會(huì)使病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。因此，對(duì)AIS病人認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期預(yù)測(cè)可以幫助醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙的潛在發(fā)生者并予以干預(yù)，從而降低認(rèn)知障礙的發(fā)生率。然而，當(dāng)前國內(nèi)外學(xué)者對(duì)AIS病人認(rèn)知障礙的多種影響因素進(jìn)行了研究，但是各研究結(jié)果缺乏一致性。因此，本研究通過Meta分析明確AIS病人發(fā)生認(rèn)知障礙的影響因素，為醫(yī)護(hù)人員制定干預(yù)措施提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為各醫(yī)療機(jī)構(gòu)嚴(yán)格檢查并確診的AIS病人，并根據(jù)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)[6]或蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[7]將其分為病例組和對(duì)照組；②暴露因素為AIS病人發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素或影響因素；③結(jié)局指標(biāo)：AIS病人發(fā)生認(rèn)知障礙；④研究類型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①發(fā)生AIS前存在認(rèn)知障礙；②重復(fù)、綜述、會(huì)議摘要等文獻(xiàn)；③無法獲得全文、無法提取有效數(shù)據(jù)、結(jié)局指標(biāo)不一致、數(shù)據(jù)有誤等；④研究類型不明確；⑤危險(xiǎn)因素定義與一般標(biāo)準(zhǔn)或大多數(shù)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)有明顯差異。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中關(guān)于AIS病人認(rèn)知障礙影響因素的病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年2月1日。中文檢索詞為急性缺血性腦卒中、急性腦梗死、認(rèn)知障礙、影響因素、危險(xiǎn)因素等，英文檢索詞為acute cerebral infarction、acute ischemic stroke、acute cerebral infarct、cognitive disorder、cognitive impairment、risk factors、influence factor等，采用主題詞加自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。以CNKI為例，檢索式為：(急性腦梗死OR急性期腦梗死OR急性缺血性腦卒中OR急性缺血性腦中風(fēng)OR急性腦梗塞)AND(認(rèn)知障礙OR認(rèn)知功能障礙)AND(危險(xiǎn)因素OR影響因素OR相關(guān)因素)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其余文獻(xiàn)通過閱讀全文進(jìn)行數(shù)據(jù)的篩選和提取，當(dāng)對(duì)納入文獻(xiàn)存在爭(zhēng)議時(shí)，與第3位研究員共同協(xié)商解決。提取的數(shù)據(jù)包括作者、年份、研究類型、認(rèn)知障礙診斷方法、樣本量及影響因素等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(NOS)[8]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，NOS具有研究對(duì)象選擇(4個(gè)條目)、組間可比性(1個(gè)條目)、結(jié)果測(cè)量(3個(gè)條目)三大項(xiàng)，分別對(duì)每項(xiàng)中對(duì)應(yīng)的條目進(jìn)行分析，每個(gè)條目1分，總分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Review Manager 5.4對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行合并和計(jì)算。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P≥0.1且I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；當(dāng)P<0.1且I2>50%，表明各研究間異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。此外，對(duì)異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，從而確保研究的可靠性與穩(wěn)定性，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)單個(gè)危險(xiǎn)因素分析納入文獻(xiàn)量≥10篇時(shí)，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

共檢索到968篇文獻(xiàn)，其中英文303篇，中文665篇，去重后727篇，閱讀文章題目和摘要剔除文獻(xiàn)670篇，閱讀全文后剔除35篇，最終納入22篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2007年—2021年，其中隊(duì)列研究7篇，病例對(duì)照研究15篇。樣本量為4 409例，其中病例組1 825例，對(duì)照組2 584例。納入的22篇文獻(xiàn)，有16篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)≥7分，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好，6篇質(zhì)量評(píng)價(jià)得分為6分，質(zhì)量一般。納入文獻(xiàn)基本特征見表1，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2、表3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 單位：分

表3 隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 單位：分

2.3 Meta分析結(jié)果

本研究共納入了15個(gè)影響因素，12個(gè)因素可以合并。其中腦卒中史、心房顫動(dòng)、血Hcy水平、CRP水平、多病灶、高血壓、NIHSS評(píng)分(≥10分)的研究異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)，因此采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析；剩下幾個(gè)影響因素存在明顯異質(zhì)性，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。見表4。

表4 AIS認(rèn)知障礙影響因素的Meta分析

2.4 敏感性分析

對(duì)以上納入研究中存在異質(zhì)性的影響因素分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算，比較合并效應(yīng)量的差值大小，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性。結(jié)果顯示糖尿病、頸動(dòng)脈硬化、高血脂、NIHSS評(píng)分(5～<10分)、低教育水平的Meta分析結(jié)果沒有本質(zhì)性改變。而高尿酸在敏感性分析前不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，敏感性分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示此結(jié)果穩(wěn)定性差，其對(duì)病人認(rèn)知障礙的影響還有待進(jìn)一步探討。詳見表5。

表5 敏感性分析結(jié)果

2.5 偏倚性分析

糖尿病、高血壓和腦卒中史3個(gè)影響因素所納入文獻(xiàn)≥10篇，分別進(jìn)行漏斗圖繪制，考察是否存在發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，散點(diǎn)圖大致對(duì)稱，提示偏倚性在可接受范圍內(nèi)。見圖2～圖4。

圖2 糖尿病影響因素漏斗圖

圖3 高血壓影響因素漏斗圖

圖4 腦卒中史影響因素漏斗圖

3 討論

認(rèn)知障礙是AIS后常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的生活自理與疾病預(yù)后。本研究中認(rèn)知障礙發(fā)生率為21.6%～70.9%。存在認(rèn)知障礙的病人生活質(zhì)量會(huì)降低，并且會(huì)帶來沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[31]。因此，本研究通過Meta分析的方法，找出AIS病人出現(xiàn)認(rèn)知障礙的一系列影響因素，醫(yī)務(wù)工作者可及時(shí)根據(jù)影響因素，判斷病人是否有發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，從而提前干預(yù)，降低認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 疾病相關(guān)因素

本研究結(jié)果顯示，糖尿病是AIS病人認(rèn)知障礙的影響因素。有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)糖尿病病人會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能受損，糖尿病可能通過不同的生物病理因素和細(xì)胞機(jī)制對(duì)病人認(rèn)知功能產(chǎn)生損害，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[32]。高血壓及高脂血癥病人在發(fā)生AIS后，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化病變會(huì)加重腦組織長(zhǎng)期缺血缺氧，從而增加認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。此外，有腦卒中病史的病人，其神經(jīng)元容易被破壞，且神經(jīng)結(jié)構(gòu)退化嚴(yán)重，因此更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[15]。而心房顫動(dòng)可能會(huì)增加病人發(fā)生腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響認(rèn)知功能[33]。NIHSS評(píng)分可以評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度，得分越高表示腦部損傷越嚴(yán)重，對(duì)認(rèn)知功能的損害越明顯[20]。

3.2 影像學(xué)相關(guān)因素

本研究結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈硬化是AIS病人認(rèn)知障礙的影響因素，其形成與高血壓、高血脂等關(guān)系密切，動(dòng)脈硬化會(huì)加重腦缺血缺氧，進(jìn)而影響認(rèn)知功能[19]。多病灶也為AIS后認(rèn)知障礙的影響因素。國外有研究顯示，梗死病灶的數(shù)目、大小與梗死周圍腦組織的低灌注有關(guān)[34]。

3.3 生化指標(biāo)相關(guān)因素

本研究結(jié)果顯示，血Hcy、CRP水平均是AIS病人發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，高尿酸水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究發(fā)現(xiàn)Hcy可通過激活谷氨酸受體，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)等，影響腦部供血能力及外周多巴胺系統(tǒng)代謝功能從而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退；其次，血Hcy能促進(jìn)大腦萎縮、阿爾茨海默病等疾病的早期發(fā)生，間接導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[35]。CRP是因炎性因子刺激而產(chǎn)生急性時(shí)相反應(yīng)蛋白(APRP)可直接破壞神經(jīng)元細(xì)胞，并損傷血管壁內(nèi)細(xì)胞，促進(jìn)腦血管動(dòng)脈粥樣硬化形成[36]。另外，有研究顯示高血尿酸水平易使局部微血管發(fā)生缺血病變,加重氧化應(yīng)激保護(hù)反應(yīng),影響腦血管彈性收縮,從而會(huì)增加AIS病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

3.4 其他相關(guān)因素

本研究結(jié)果顯示，低教育程度者相較于高教育程度者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究發(fā)現(xiàn)，高教育程度者腦細(xì)胞使用頻率較高，腦細(xì)胞的活力較高，有較高的認(rèn)知保留與較大的認(rèn)知減退抗性[37]。有5篇[14,20-21,23,29]文獻(xiàn)提及梗死部位為AIS病人認(rèn)知障礙的影響因素，但因具體部位不同，故未進(jìn)行合并。郭強(qiáng)等[14]研究顯示梗死部位為枕葉和丘腦的病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性較大。劉濤等[20，29]發(fā)現(xiàn)梗死灶位于額葉、顳葉和丘腦等重要部位是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素；欒麗芹等[21，23]研究顯示左側(cè)大腦皮層損傷更易影響病人認(rèn)知功能。此外，2篇[16,20]提及HDL-C為AIS后認(rèn)知障礙的影響因素，但黃鳳英等[16]研究發(fā)現(xiàn)低HDL-C水平為危險(xiǎn)因素，而劉濤等[20]研究發(fā)現(xiàn)低HDL-C為保護(hù)因素。因此，HDL-C的作用存在爭(zhēng)議，需要后續(xù)繼續(xù)研究。其他影響因素還包括急性非腔隙性梗死腦梗死數(shù)量[9,28]等。

4 小結(jié)

本研究存在一定的局限性：①本研究只納入了中英文文獻(xiàn)，其他語種相關(guān)領(lǐng)域文獻(xiàn)尚未納入，不能全面反映人種、地域等因素的差異；②部分危險(xiǎn)因素納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，存在一定的偏倚，且數(shù)據(jù)不充分，其分析結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證；③部分危險(xiǎn)因素只有1篇納入，因此不能合并進(jìn)行Meta分析；④對(duì)于會(huì)議及未發(fā)表文章未納入，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不全面。因此，建議下一步全面搜索各大數(shù)據(jù)庫及未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，并開展多中心、大樣本的流行病學(xué)對(duì)比研究來進(jìn)一步明確AIS病人認(rèn)知障礙發(fā)生的影響因素。醫(yī)護(hù)工作者可依據(jù)影響因素，早期識(shí)別高危群體，并通過制定針對(duì)、有效的防治措施，降低AIS病人認(rèn)知障礙的發(fā)生，改善病人的疾病預(yù)后及生活質(zhì)量。