薛 松 李 旦 江淵遠(yuǎn) 黃晨曦 劉城圣 上官定

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病微血管病變的常見并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一，其臨床主要表現(xiàn)為水腫、原發(fā)性高血壓、低蛋白血癥、腎損害及不同程度的生存質(zhì)量下降[1]。DN發(fā)病機制復(fù)雜，早期DN起病隱匿，一旦進(jìn)入到臨床蛋白尿階段則病情進(jìn)展迅速。研究顯示，中國有30%～50%糖尿病合并DN，如何有效防治DN是目前醫(yī)學(xué)研究熱點之一[2]。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑備受關(guān)注，其不僅可通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收而發(fā)揮降糖作用，還具有改善腎臟血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)、減輕氧化應(yīng)激水平、減輕腎臟炎癥及纖維化等多重腎臟保護(hù)作用[3]。研究證實，中醫(yī)藥治療DN在緩解患者臨床癥狀、降低蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展等方面極具優(yōu)勢[4]，其中益腎化濕顆粒對于DN引起的浮腫、食少納呆、疲倦乏力、畏寒肢冷等癥狀改善明顯，并具有確切的降低蛋白尿的作用，動物實驗顯示益腎化濕顆?？山档湍I組織細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮對糖尿病大鼠腎功能的保護(hù)作用[5]。鑒于近年來DN的高發(fā)病率，本研究將益腎化濕顆粒與達(dá)格列凈聯(lián)合應(yīng)用治療早期DN患者，以探討該方案對氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝及生存質(zhì)量的作用，為中西醫(yī)聯(lián)合治療DN探索新方法、新依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月—2021年6月在江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的DN(Ⅲ-Ⅳ期)患者70例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組35例，其中男性16例，女性19例；年齡48～72歲，平均(58.33±2.46)歲；平均病程(7.62±1.24)年。觀察組35例，其中男性18例，女性17例；年齡47～71歲，平均(59.89±2.35)歲；平均病程(7.56±1.24)年。2組患者性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Mogensen分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅲ期：尿白蛋白排泄率(UAER)升高，在20～200 μg/min，腎小球濾過率正常；Ⅳ期：大量蛋白尿，UAER>200 μg/min，腎小球濾過率下降[6]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[7]中符合濕濁夾瘀證。其中主癥：困重乏力、腰膝酸軟、口干飲少；次癥：脘腹脹滿、肌膚加錯、面肢浮腫、大便溏??；舌象：舌質(zhì)紅、紫暗、瘀斑、舌苔白膩、或白滑、或舌暗邊有齒痕；脈象：脈細(xì)澀、或細(xì)緩、或濡緩。具備上述主癥中2項及以上，或主癥1項加次癥2項，其中舌脈為必備選項。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①患者年齡在18～75歲；②符合上述DKD Ⅲ-Ⅳ期診斷且中醫(yī)辨證為濕濁夾瘀證者；③所有受試者均排除心臟、肝臟、其他腎臟疾病以及各種感染性疾病；④近1個月內(nèi)未使用ACEI/ARB類藥物；⑤經(jīng)Cockcroft-Gault公式計算腎小球濾過率≥60 ml/(min·1.73 m2)；⑥同意參與本研究，并簽署知情同意書者。

1.4 方法對照組治療：①給予DN一體化治療方案：包括優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，控制飲食，控制血糖，控制血壓(避免使用ACEI/ARB類藥物)，調(diào)節(jié)血脂、維持水、電解質(zhì)平衡，防治感染等；②予以達(dá)格列凈(國藥準(zhǔn)字J20170040)10 mg/d，早晨服用。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用益腎化濕顆粒(國藥準(zhǔn)字 Z53021547)1袋，沖服，3次/d。上述2組總共觀察12周。

1.5 觀察指標(biāo)2組治療前后分別收集以下數(shù)據(jù)：①取晨起空腹靜脈血檢查：血肌酐(Scr)、血尿素(BUN)、血清胱抑素C(CysC)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血清白蛋白(ALB)；②留取晨尿及24 h尿，并根據(jù)留取尿樣時間和尿白蛋白水平計算尿白蛋白排泄率(UAER)，測定尿α1微球蛋白(α1-MG)、尿β2微球蛋白(β2-MG)；③采用ELISA法檢測：超氧化物歧化酶(SOD)、血清活性氧(ROS)、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs)；④采用一般健康相關(guān)生存質(zhì)量(SF-36)、糖尿病控制狀況評價量表(CSSD70)對所有患者生存質(zhì)量進(jìn)行評估；⑤評估2組治療前后中醫(yī)證候積分的變化。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[8]執(zhí)行，其中治療總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較經(jīng)本研究方案治療后，觀察組總有效率為88.57%，對照組總有效率68.57%，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明觀察組可明顯提高臨床療效。見表1。

表1 2組糖尿病腎病患者療效比較 (例，%)

2.2 2組患者UAER α1-MG β2-MG及血ALB情況比較2組干預(yù)前尿UAER、α1-MG、β2-MG，血ALB指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后2組尿UAER、α1-MG、β2-MG指標(biāo)較前下降，血ALB指標(biāo)較前上升(P<0.05)，與對照組相比觀察組尿UAER、α1-MG、β2-MG下降程度，血ALB指標(biāo)上升程度更顯著(P<0.05)。見表2。

2.3 2組患者干預(yù)前后腎功能情況比較2組干預(yù)前BUN、Scr、CysC、eGFR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組干預(yù)后BUN、Scr、CysC指標(biāo)較干預(yù)前均有下降(P<0.05)，eGFR指標(biāo)較干預(yù)前升高，且與對照組相比觀察組BUN、Scr、CysC指標(biāo)下降幅度更顯著(P<0.05)，eGFR上升幅度更顯著。見表3。

表2 2組患者尿UAER α1-MG β2-MG及血ALB情況比較 (例，

表3 2組患者腎功能情況比較 (例，

2.4 2組患者干預(yù)前后SOD ROS AOPPs情況比較2組干預(yù)前SOD、ROS、AOPPs比較，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組干預(yù)后SOD較干預(yù)前升高，ROS、AOPPs指標(biāo)較干預(yù)前下降(P<0.05)，且與對照組相比觀察組SOD升高幅度，ROS、AOPPs下降幅度更顯著(P<0.05)。見表4。

2.5 2組患者干預(yù)前后血脂比較2組干預(yù)前血TG、TC、HDL、LDL指標(biāo)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組干預(yù)后TG、TC、LDL指標(biāo)較前下降，HDL指標(biāo)較前上升(P<0.05)，且與對照組相比觀察組TG、TC、LDL指標(biāo)下降幅度，HDL上升幅度更顯著(P<0.05)。見表5。

表4 2組患者SOD ROS AOPPs情況比較 (例，

表5 2組患者血脂情況比較

2.6 2組患者干預(yù)前后生存質(zhì)量比較2組干預(yù)前SF-36、CSSD70評分對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組干預(yù)后SF-36、CSSD70評分較前有不同程度上升(P<0.05)，且與對照組相比，觀察組上述評估評分上升幅度更顯著(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者干預(yù)前后生活質(zhì)量比較 (分，

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，中國糖尿病患病人數(shù)已躍居全球首位[9]，DN是糖尿病最常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，具有病程長、發(fā)病隱匿等特點[10]。DN主要通過低蛋白飲食、降糖、調(diào)脂以及ACEI/ARB類藥物治療，患者最終進(jìn)入ESRD的患者比例并未顯著下降[11]。達(dá)格列凈是一種新型口服降糖藥物，該藥不依賴體內(nèi)胰島素水平，對DN進(jìn)程中各階段均有療效，可使炎癥因子與尿蛋白于腎臟的表達(dá)降低，尤其是對DN早期合并腎臟損害者可發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[12]。除此之外，達(dá)格列凈還具有降低體質(zhì)量、降血壓、調(diào)脂、改善胰島素抵抗等多方面作用[13]。

DN可歸于中醫(yī)“消渴腎病”范疇，屬消渴之變證，消渴病程綿長，久病及腎，脾腎兩虛，最終導(dǎo)致真元虛損，瘀血內(nèi)停，腎為先天之本，受五臟六腑之精而藏之，脾為后天之本，主運化升清，脾不攝精，腎不藏精，導(dǎo)致精氣下泄而出現(xiàn)蛋白尿等精微物質(zhì)外瀉。綜合來看，脾腎虧虛，燥熱瘀血是此病的基本病機，貫穿該病始終[14]。益腎化濕顆粒由《脾胃論》中所載升陽益胃湯化裁而來，方中補瀉有度，升降相宜，具有益氣升陽、健脾益胃、化濕清熱之功效[15]，切中消渴腎病之脾腎虧虛、燥熱瘀血之病機。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈干預(yù)后，與對照組相比觀察組尿UAER、α1-MG、β2-MG指標(biāo)下降顯著，同時血ALB指標(biāo)上升顯著。尿UAER數(shù)值與腎臟損害程度呈正相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合治療方案可以有效減少尿蛋白，起到腎臟保護(hù)作用。α1-MG可自由通過腎小球濾過屏障,并在近曲小管重吸收，DN患者由于局部炎癥刺激引起腎小管上皮損傷,腎小管重吸收能力受損，導(dǎo)致尿中α1-MG水平升高，通過檢測該指標(biāo)可反映腎功能受損情況[16]。β2-MG濃度和腎小球濾過率間存在顯著相關(guān)性，在DN早期，β2-MG可作為評估患者腎功能的敏感性指標(biāo)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)干預(yù)治療后益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈尿α1-MG、β2-MG呈顯著下降，提示該方案對DN患者具有確切的保護(hù)腎臟作用。出現(xiàn)這一結(jié)果可能與經(jīng)治療后增加了腎臟血流量、降低腎小球內(nèi)的高濾過及高灌注狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到降低蛋白尿、保護(hù)腎功能的作用[18]。蛋白尿減少后血漿ALB水平則逐漸升高，可以有效改善DN患者營養(yǎng)狀態(tài)，減輕肢體及臟器水腫，降低心臟負(fù)荷，從而達(dá)到改善患者臨床癥狀的作用，與本研究中觀察到的結(jié)果一致。血CysC是由核細(xì)胞產(chǎn)生的一種低分子量蛋白，合成代謝過程受外界影響小，不被腎小管重吸收、分泌，能夠準(zhǔn)確反映DN患者的實際腎小球濾過率，特異性及敏感性高[19]。本研究中益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈治療可顯著降低血BUN、Scr、CysC水平，同時計算eGFR指標(biāo)呈上升趨勢，提示益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈療效優(yōu)于單用達(dá)格列凈。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激及脂質(zhì)代謝紊亂參與了DN幾乎所有的病理變化，在DN發(fā)病及進(jìn)展占有重要地位[20]。SOD是機體代謝超氧化物所需要的酶，其在體內(nèi)表達(dá)水平的高低可間接反映機體抗氧化能力的強弱[21]。高濃度ROS可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)從而損傷正常細(xì)胞代謝，DN患者因糖代謝異常導(dǎo)致體內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的增加、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶信號通路的激活以及線粒體功能障礙糖代謝異常，進(jìn)一步誘導(dǎo)機體大量產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞中線粒體DNA氧化損傷，增加腎臟負(fù)擔(dān)[22]。AOPPs為氧化代謝過程產(chǎn)物，其含量可反應(yīng)機體氧化應(yīng)激損傷程度，研究表明，血漿中AOPPs的慢性積累可通過激活腎NADPH氧化酶促進(jìn)糖尿病患者的腎臟損害[23]。脂代謝紊亂是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素之一[24]，糖尿病患者不能有效利用葡萄糖引起脂肪動員增加，血液中游離脂肪酸(FFA)升高，F(xiàn)FA在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)積聚導(dǎo)致脂毒性的產(chǎn)生，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟損害引起DN[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組SOD升高幅度顯著，ROS、AOPPs下降幅度顯著，TG、TC、LDL指標(biāo)下降幅度，HDL上升幅度更顯著，提示益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈可有效抑制DN患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善患者脂質(zhì)代謝，降低血脂水平，具體機制尚待進(jìn)一步研究。

DN防治涉及多方面，滿意度、生活方式、疾病控制目標(biāo)等非代謝類相關(guān)因素的監(jiān)控正成為臨床關(guān)注的重點之一，良好的生活方式、滿意的生活質(zhì)量對提高臨床治療效果、改善疾病預(yù)后具有非常重要的意義[26]。本研究通過使用SF-36、CSSD70量表對DN患者進(jìn)行心理評估，發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈治療組在生理、心理以及社會行為等多個緯度上的評分均優(yōu)于對照組，提示該治療方案對改善DN患者長期生存質(zhì)量具有優(yōu)勢。

綜上所述，益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈可有效提高臨床療效，改善早期DN患者腎功能、減少尿蛋白漏出、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善脂質(zhì)代謝并可一定程度上提高患者生存質(zhì)量，值得進(jìn)一步推廣。