廖遠生 鄭發(fā)斌 高麗麗 吳成翰

腦出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)是指原發(fā)于腦實質(zhì)內(nèi)、非外傷因素引起的出血，是臨床常見的腦血管疾病，起病急、病情兇險、病死率高。ICH后產(chǎn)生的腦損傷是一種致命的病理狀態(tài)，是導(dǎo)致高致殘性和致死性的主要因素。然而，ICH后腦損傷的病理機制復(fù)雜且尚不清晰[1]，目前仍未有特異的治療方法。

紅景天是景天科紅景天屬(RHODIOLAL rosea L.)植物，珍貴的傳統(tǒng)中藥，擁有悠久藥用歷史。根據(jù)《中華人民共和國藥典·一部》[2]2010版，紅景天具有益氣活血、通脈平喘的功效，主治氣虛血瘀，胸痹心痛，中風(fēng)偏癱，倦怠氣喘?，F(xiàn)代藥理研究證明具有保護心腦血管、抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡、抗疲勞和抗抑郁等諸多功效，臨床廣泛應(yīng)用于治療缺血性腦卒中、創(chuàng)傷性顱腦損傷和多種心肝肺等臟器疾病及高原病[3-5]。但紅景天用于防治ICH的報道較少，且其作用機制尚不清晰，有待于進一步研究。因此，本研究通過文獻挖掘分析紅景天防治ICH后腦損傷的作用機制，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源以“腦出血”“出血性中風(fēng)”“紅景天”“Rhodiola”“Cerebral hemorrhage”為主題詞，檢索2010年1月—2020年12月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)和PubMed收載的文獻，檢索時間為2021年9月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象經(jīng)過確診，屬于ICH；②文獻中干預(yù)方案以紅景天為主要干預(yù)方法；③干預(yù)ICH的研究文獻，包括案例報告、臨床試驗、動物研究、隨機對照試驗、多中心研究等；④具有確切的療效，即紅景天干預(yù)組和對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；⑤文獻報道的紅景天和/或其主要組成，如紅景天苷、紅景天膠囊，且有具體劑量。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、經(jīng)驗總結(jié)類文獻、科技成果；②文獻中所選藥物為含有紅景天的中藥復(fù)方；③重復(fù)收錄的文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用Microsoft Excel 2016 軟件建立紅景天干預(yù)ICH的數(shù)據(jù)庫,整理并分析最終符合條件的文獻數(shù)、所涉及的作用機制及相關(guān)生物標(biāo)記物。

2 結(jié)果

2.1 紅景天抗ICH損傷的作用機制及相關(guān)生物標(biāo)記物經(jīng)檢索并篩選到8篇符合條件的相關(guān)文獻，其中1篇為臨床療效分析，6篇為動物實驗研究，1篇為細胞實驗研究，均為中文文獻。對文獻進行分析發(fā)現(xiàn)，紅景天抗ICH損傷的主要機制涉及抗炎、抗缺氧、減輕腦水腫、抑制小膠質(zhì)細胞活化、抑制細胞凋亡和調(diào)節(jié)細胞自噬，發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的生物標(biāo)記物主要有：NF-kB、MPO、HIF-1a、血紅蛋白、VEGF、腦含水量、PTEN、Akt、Bcl-2、Bax、Beclin1、LC3Ⅰ、LC3-Ⅱ、Cathepsin D、p62。見表1。

表1 紅景天抗ICH損傷的作用機制及相關(guān)生物標(biāo)記物

2.2 紅景天抗ICH損傷作用機制及相關(guān)生物標(biāo)記物分布由圖1所示，可見紅景天防治ICH損傷作用機制廣泛，經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn)，以減輕腦水腫和調(diào)節(jié)細胞自噬為主(圖1-a)；涉及的相關(guān)生物標(biāo)記物分布面廣，且與作用機制基本一致(圖1-b)。

圖1 紅景天防治ICH損傷作用機制及相關(guān)生物標(biāo)記物分布

3 討論

ICH后腦損傷機制復(fù)雜，主要與神經(jīng)炎癥、腦水腫形成、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡、細胞自噬、小膠質(zhì)細胞活化、興奮性毒性、鐵沉積等有關(guān)[1，14，15]。這些病理反應(yīng)相互作用，互相影響，從而產(chǎn)生一系列級聯(lián)反應(yīng)，復(fù)雜而未清晰。這也成為了ICH的研究熱點，經(jīng)久不衰。眾所周知，ICH后血腫易對腦組織產(chǎn)生直接壓迫損傷，臨床可通過血腫清除來治療，但是出血后產(chǎn)生的繼發(fā)性損傷機制不明，治療困難。傳統(tǒng)中藥具有多成分、多靶點和多途徑的特點，用于治療ICH有一定的優(yōu)勢，其中紅景天是一種很有前途的藥物。本研究通過文獻挖掘，發(fā)現(xiàn)紅景天治療ICH效果顯著，能有效減輕腦水腫，促進神經(jīng)功能恢復(fù)[7]。

紅景天具有廣泛的藥理作用，藥用歷史悠久，素有“黃金人參”“神仙草”之稱，是中醫(yī)藥的特色藥材，對ICH后腦損傷有著良好的療效。本研究總結(jié)了紅景天抗ICH后腦損傷的各種作用機制，結(jié)果提示其作用機制廣泛，涉及抗炎、抗缺氧、減輕腦水腫、抑制小膠質(zhì)細胞活化、抑制細胞凋亡和調(diào)節(jié)細胞自噬，與之相關(guān)的生物標(biāo)記物有NF-kB、MPO、HIF-1a、血紅蛋白、VEGF、腦含水量、PTEN、Akt、Bcl-2、Bax、Beclin 1、LC3Ⅰ、LC3-Ⅱ、Cathepsin D、p62，多途徑、多靶點地對ICH后腦損傷起到神經(jīng)保護作用。

同時本研究也發(fā)現(xiàn)在諸多機制中，多以報道減輕腦水腫和調(diào)節(jié)細胞自噬為著，推測ICH后腦損傷的系列病理反應(yīng)均有不同程度的腦水腫形成。腦水腫會導(dǎo)致腦組織發(fā)生水電解質(zhì)平衡紊亂、能量代謝改變等病理生理變化，破壞血腦屏障，而血腦屏障的破壞又會進一步加重腦水腫，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。這點在文獻[6，11]中均有論述。紅景天能通過減輕腦水腫，使腦組織含水量明顯下降，而這一過程也涉及了神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)在下調(diào)核因子kB(NF-κB)表達、髓過氧化物酶(MPO)活性下降，而缺氧誘導(dǎo)因子-1a(HIF-1a)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達上調(diào)。因此，文獻也明確了紅景天通過抗炎、抗缺氧機制來起到神經(jīng)保護的作用。而有關(guān)調(diào)節(jié)細胞自噬，文獻出現(xiàn)了2種截然不同的觀點，文獻[9，10，13]均是表明紅景天能通過抑制自噬來抗ICH繼發(fā)損傷，集中表現(xiàn)為自噬相關(guān)因子Beclin 1、LC3-Ⅱ、Cathepsin D、p62表達被抑制，神經(jīng)功能得到良好的恢復(fù)。而文獻[12]卻認(rèn)為紅景天改善ICH后神經(jīng)損傷的機制是通過激活自噬、抑制凋亡達到保護腦神經(jīng)的目的，表現(xiàn)為LC3-Ⅱ表達升高，LC3-Ⅱ/LC3Ⅰ比值上升，B細胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)表達增加，Bcl-2相關(guān)蛋白X(Bax)表達降低，神經(jīng)細胞凋亡率下降。由此可見，紅景天具有激活/抑制自噬的雙向調(diào)節(jié)作用，充分體現(xiàn)了其“適應(yīng)原”樣的特點。

綜上所述，紅景天抗ICH損傷作用機制廣泛，具有多途徑、多靶點等特點，具備巨大的研究潛力，也是近來的研究熱門，但需要注意的是，本研究也存在諸多不足和限制，如文獻樣本量小，數(shù)據(jù)為回顧性收集文獻獲得，可能存在偏倚。因此，本研究結(jié)果在一定程度上反映了目前紅景天抗ICH損傷相關(guān)機制的研究情況，可為今后臨床治療ICH用藥提供一定的參考。