廖遠(yuǎn)生 鄭發(fā)斌 高麗麗 吳成翰

腦出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)是指原發(fā)于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)、非外傷因素引起的出血，是臨床常見(jiàn)的腦血管疾病，起病急、病情兇險(xiǎn)、病死率高。ICH后產(chǎn)生的腦損傷是一種致命的病理狀態(tài)，是導(dǎo)致高致殘性和致死性的主要因素。然而，ICH后腦損傷的病理機(jī)制復(fù)雜且尚不清晰[1]，目前仍未有特異的治療方法。

紅景天是景天科紅景天屬(RHODIOLAL rosea L.)植物，珍貴的傳統(tǒng)中藥，擁有悠久藥用歷史。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典·一部》[2]2010版，紅景天具有益氣活血、通脈平喘的功效，主治氣虛血瘀，胸痹心痛，中風(fēng)偏癱，倦怠氣喘?，F(xiàn)代藥理研究證明具有保護(hù)心腦血管、抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗疲勞和抗抑郁等諸多功效，臨床廣泛應(yīng)用于治療缺血性腦卒中、創(chuàng)傷性顱腦損傷和多種心肝肺等臟器疾病及高原病[3-5]。但紅景天用于防治ICH的報(bào)道較少，且其作用機(jī)制尚不清晰，有待于進(jìn)一步研究。因此，本研究通過(guò)文獻(xiàn)挖掘分析紅景天防治ICH后腦損傷的作用機(jī)制，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源以“腦出血”“出血性中風(fēng)”“紅景天”“Rhodiola”“Cerebral hemorrhage”為主題詞，檢索2010年1月—2020年12月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)和PubMed收載的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2021年9月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象經(jīng)過(guò)確診，屬于ICH；②文獻(xiàn)中干預(yù)方案以紅景天為主要干預(yù)方法；③干預(yù)ICH的研究文獻(xiàn)，包括案例報(bào)告、臨床試驗(yàn)、動(dòng)物研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、多中心研究等；④具有確切的療效，即紅景天干預(yù)組和對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；⑤文獻(xiàn)報(bào)道的紅景天和/或其主要組成，如紅景天苷、紅景天膠囊，且有具體劑量。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類(lèi)文獻(xiàn)、科技成果；②文獻(xiàn)中所選藥物為含有紅景天的中藥復(fù)方；③重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Microsoft Excel 2016 軟件建立紅景天干預(yù)ICH的數(shù)據(jù)庫(kù),整理并分析最終符合條件的文獻(xiàn)數(shù)、所涉及的作用機(jī)制及相關(guān)生物標(biāo)記物。

2 結(jié)果

2.1 紅景天抗ICH損傷的作用機(jī)制及相關(guān)生物標(biāo)記物經(jīng)檢索并篩選到8篇符合條件的相關(guān)文獻(xiàn)，其中1篇為臨床療效分析，6篇為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，1篇為細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究，均為中文文獻(xiàn)。對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，紅景天抗ICH損傷的主要機(jī)制涉及抗炎、抗缺氧、減輕腦水腫、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化、抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的生物標(biāo)記物主要有：NF-kB、MPO、HIF-1a、血紅蛋白、VEGF、腦含水量、PTEN、Akt、Bcl-2、Bax、Beclin1、LC3Ⅰ、LC3-Ⅱ、Cathepsin D、p62。見(jiàn)表1。

表1 紅景天抗ICH損傷的作用機(jī)制及相關(guān)生物標(biāo)記物

2.2 紅景天抗ICH損傷作用機(jī)制及相關(guān)生物標(biāo)記物分布由圖1所示，可見(jiàn)紅景天防治ICH損傷作用機(jī)制廣泛，經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn)，以減輕腦水腫和調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬為主(圖1-a)；涉及的相關(guān)生物標(biāo)記物分布面廣，且與作用機(jī)制基本一致(圖1-b)。

圖1 紅景天防治ICH損傷作用機(jī)制及相關(guān)生物標(biāo)記物分布

3 討論

ICH后腦損傷機(jī)制復(fù)雜，主要與神經(jīng)炎癥、腦水腫形成、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、興奮性毒性、鐵沉積等有關(guān)[1，14，15]。這些病理反應(yīng)相互作用，互相影響，從而產(chǎn)生一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，復(fù)雜而未清晰。這也成為了ICH的研究熱點(diǎn)，經(jīng)久不衰。眾所周知，ICH后血腫易對(duì)腦組織產(chǎn)生直接壓迫損傷，臨床可通過(guò)血腫清除來(lái)治療，但是出血后產(chǎn)生的繼發(fā)性損傷機(jī)制不明，治療困難。傳統(tǒng)中藥具有多成分、多靶點(diǎn)和多途徑的特點(diǎn)，用于治療ICH有一定的優(yōu)勢(shì)，其中紅景天是一種很有前途的藥物。本研究通過(guò)文獻(xiàn)挖掘，發(fā)現(xiàn)紅景天治療ICH效果顯著，能有效減輕腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[7]。

紅景天具有廣泛的藥理作用，藥用歷史悠久，素有“黃金人參”“神仙草”之稱(chēng)，是中醫(yī)藥的特色藥材，對(duì)ICH后腦損傷有著良好的療效。本研究總結(jié)了紅景天抗ICH后腦損傷的各種作用機(jī)制，結(jié)果提示其作用機(jī)制廣泛，涉及抗炎、抗缺氧、減輕腦水腫、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化、抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，與之相關(guān)的生物標(biāo)記物有NF-kB、MPO、HIF-1a、血紅蛋白、VEGF、腦含水量、PTEN、Akt、Bcl-2、Bax、Beclin 1、LC3Ⅰ、LC3-Ⅱ、Cathepsin D、p62，多途徑、多靶點(diǎn)地對(duì)ICH后腦損傷起到神經(jīng)保護(hù)作用。

同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)在諸多機(jī)制中，多以報(bào)道減輕腦水腫和調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬為著，推測(cè)ICH后腦損傷的系列病理反應(yīng)均有不同程度的腦水腫形成。腦水腫會(huì)導(dǎo)致腦組織發(fā)生水電解質(zhì)平衡紊亂、能量代謝改變等病理生理變化，破壞血腦屏障，而血腦屏障的破壞又會(huì)進(jìn)一步加重腦水腫，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。這點(diǎn)在文獻(xiàn)[6，11]中均有論述。紅景天能通過(guò)減輕腦水腫，使腦組織含水量明顯下降，而這一過(guò)程也涉及了神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)在下調(diào)核因子kB(NF-κB)表達(dá)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性下降，而缺氧誘導(dǎo)因子-1a(HIF-1a)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)上調(diào)。因此，文獻(xiàn)也明確了紅景天通過(guò)抗炎、抗缺氧機(jī)制來(lái)起到神經(jīng)保護(hù)的作用。而有關(guān)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，文獻(xiàn)出現(xiàn)了2種截然不同的觀(guān)點(diǎn)，文獻(xiàn)[9，10，13]均是表明紅景天能通過(guò)抑制自噬來(lái)抗ICH繼發(fā)損傷，集中表現(xiàn)為自噬相關(guān)因子Beclin 1、LC3-Ⅱ、Cathepsin D、p62表達(dá)被抑制，神經(jīng)功能得到良好的恢復(fù)。而文獻(xiàn)[12]卻認(rèn)為紅景天改善ICH后神經(jīng)損傷的機(jī)制是通過(guò)激活自噬、抑制凋亡達(dá)到保護(hù)腦神經(jīng)的目的，表現(xiàn)為L(zhǎng)C3-Ⅱ表達(dá)升高，LC3-Ⅱ/LC3Ⅰ比值上升，B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)表達(dá)增加，Bcl-2相關(guān)蛋白X(Bax)表達(dá)降低，神經(jīng)細(xì)胞凋亡率下降。由此可見(jiàn)，紅景天具有激活/抑制自噬的雙向調(diào)節(jié)作用，充分體現(xiàn)了其“適應(yīng)原”樣的特點(diǎn)。

綜上所述，紅景天抗ICH損傷作用機(jī)制廣泛，具有多途徑、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，具備巨大的研究潛力，也是近來(lái)的研究熱門(mén)，但需要注意的是，本研究也存在諸多不足和限制，如文獻(xiàn)樣本量小，數(shù)據(jù)為回顧性收集文獻(xiàn)獲得，可能存在偏倚。因此，本研究結(jié)果在一定程度上反映了目前紅景天抗ICH損傷相關(guān)機(jī)制的研究情況，可為今后臨床治療ICH用藥提供一定的參考。