舒 欣 張 薇

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是一種因胃內(nèi)容物反流入食管造成食道末端黏膜破損的疾病，屬于胃食管反流病。RE除典型的臨床表現(xiàn)胃脘部灼熱感、反酸外，還包括咳嗽、哮喘、聲音嘶啞和非心源性胸痛等食道外表現(xiàn)[1]。RE的發(fā)生與肥胖、高血糖、脂質(zhì)代謝異常、吸煙、食管裂孔疝等相關(guān)[2]。在中國(guó)RE的發(fā)生率為6.82%～10.45%[3-5]。研究表明反流癥狀反復(fù)發(fā)作進(jìn)一步影響患者情緒及睡眠，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6,7]。目前常用的藥物為質(zhì)子泵抑制劑，但近半數(shù)患者癥狀無(wú)法緩解[8]，且長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生一定的不良作用，如骨折[9]、腸道菌群紊亂[10，11]、影響肝腎功能[12]、低鎂血癥[13]、增加心血管疾病和聽(tīng)力受損風(fēng)險(xiǎn)[14]等，因此臨床醫(yī)生需要提供更有效的治療方案。此文通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑對(duì)RE的療效，以期在治療方案上提供更好、更有效、更惠民的選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索本研究文獻(xiàn)通過(guò)搜索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、SinoMed及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)獲得。檢索語(yǔ)言限制為中文及英文，時(shí)間自建庫(kù)至2022年6月30日。中文檢索詞：“肝胃郁熱”and“反流性食管炎”or“RE”，英文檢索詞：“stagnation of liver and stomach ”and “reflux esophagitis”or“RE”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。研究對(duì)象：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的RE[15]；性別、病程長(zhǎng)短不限；年齡18～75歲。干預(yù)措施：觀察組使用中藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療；對(duì)照組使用單純西藥治療。提供原始數(shù)據(jù)或可使用原始數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)證候療效有效率、胃鏡療效有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物研究、病例報(bào)道、綜述及學(xué)術(shù)會(huì)議報(bào)道等文獻(xiàn)；對(duì)照組采用針灸、耳穴等其他中醫(yī)治療；合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、患有精神類(lèi)疾病、妊娠及哺乳期的患者；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)取內(nèi)容最完善的1篇。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，剔除不符合的文獻(xiàn)，對(duì)符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，根據(jù)指定的資料提取表對(duì)文獻(xiàn)中相關(guān)信息進(jìn)行提取，提取數(shù)據(jù)包括第一作者、樣本量、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。由2名研究者按照改良版Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[16]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇到分歧時(shí)，需第3名研究員進(jìn)行干預(yù)。質(zhì)量評(píng)價(jià)包含隨機(jī)序列產(chǎn)生方法及隨機(jī)化隱藏是否恰當(dāng)、是否為雙盲且恰當(dāng)與否、有無(wú)病例脫落和(或)脫離數(shù)目和理由等7個(gè)方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。研究方法均采用隨機(jī)對(duì)照法，遂采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，取其95% 的可信區(qū)間(CI)。對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性進(jìn)行定量分析,當(dāng)P≥0.1和I2≤50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.1和I2>50%時(shí),認(rèn)為研究結(jié)果間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)大于10篇，繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文章檢索，共得文獻(xiàn)633篇，刪除重復(fù)文章，初步閱讀按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文章，最終納入13篇RCT文獻(xiàn)。共計(jì)922例患者，其中觀察組462例，對(duì)照組460例。其中有6篇章采用隨機(jī)數(shù)字表法[17-19,21,25,26]，7篇文獻(xiàn)僅顯示采用隨機(jī)分組，但未表明具體方法[20,22-24,27-29]。2項(xiàng)研究描述剔除病例數(shù)及理由[17,21]，3項(xiàng)研究?jī)H記錄脫落例數(shù)，并未詳細(xì)描述理由[18,23,28]。采用改良版Jadad的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 中醫(yī)證候療效 有效率對(duì)納入的13篇文章中的中醫(yī)證候療效進(jìn)行比較，I2=22%,P=0.22,因此采用固定效應(yīng)模型，RR=1.23,95%CI：(1.16,1.30)，Z=6.92，P<0.01，提示觀察組在改善中醫(yī)證候方面療效高于對(duì)照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1。逐一剔除每項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果提示差異來(lái)源于“耿華 2018”研究，剔除該項(xiàng)研究后，I2=0,P=0.50，RR=1.21,95%CI：(1.14,1.28)，Z=6.18，P<0.01。該研究對(duì)照組采用清解降逆方聯(lián)合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療，根據(jù)PPI制劑用藥種類(lèi)不同研究進(jìn)行亞組分析，分為雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑，蘭索拉唑及泮托拉唑僅納入一組研究，未統(tǒng)計(jì)I2值和P值。見(jiàn)圖2。使用雷貝拉唑治療組：I2=38%,P=0.15，依次剔除組內(nèi)每項(xiàng)研究，差異來(lái)源仍然為“耿華 2018”研究，剔除后I2=0,P=0.52。雷貝拉唑組治療周期、用藥劑量一致，考慮異質(zhì)性來(lái)源可能為觀察組中醫(yī)治法。奧美拉唑組：I2=39%,P=0.16，進(jìn)行異質(zhì)性篩查，在剔除“趙艷 2015”后異質(zhì)性下降，I2=0,P=0.41，以上說(shuō)明觀察的中藥用法不同可能是造成結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性的主要原因。

2.2.2 胃鏡療效納入的13篇文章中有8篇[17-19,23,24,28,29]文獻(xiàn)報(bào)道了胃鏡療效相關(guān)數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)進(jìn)行比較，I2=15%,P=0.31,因此采用固定效應(yīng)模型，RR=1.26，95%CI：(1.15,1.38)，Z=5.07，P<0.01，提示觀察組在改善黏膜的有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

2.2.3 復(fù)發(fā)率4項(xiàng)[17,19,23,26]研究報(bào)道了治療后的復(fù)發(fā)情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%,P=0.59,采用固定效應(yīng)模型，RR=0.21，95%CI：(0.12,0.38)，Z=5.22，P<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明中西醫(yī)聯(lián)合治療比單純西醫(yī)治療療效更好，能夠有效減少RE的復(fù)發(fā)。見(jiàn)圖4。

表1 中藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療肝胃郁熱型反流性食管炎納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2.4 不良反應(yīng)納入的文獻(xiàn)中僅有1項(xiàng)[17]研究提及，在治療過(guò)程中觀察組1例患者出現(xiàn)輕微腹瀉，在療程結(jié)果后自行緩解，余研究[18,19,23-25,28,29]均表明療程結(jié)束后復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、心電圖均未見(jiàn)明顯異常。表明無(wú)論觀察組或?qū)φ战M都有較高的安全性。

2.3 發(fā)表偏倚中醫(yī)證候有效率指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)大于10篇，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，有圖可以看出數(shù)據(jù)不對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明該項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)存在偏倚，可信度較低。見(jiàn)圖5。

圖2 根據(jù)西藥PPI制劑不同種類(lèi)進(jìn)行中醫(yī)證候有效率亞組分析

圖3 中藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療肝胃郁熱型RE胃鏡療效Meta分析森林圖

圖4 復(fù)發(fā)率Meta分析森林圖

圖5 發(fā)表偏倚圖

3 討論

反流性食管炎是消化科的常見(jiàn)病，其發(fā)生與食道括約肌松弛、食管裂孔疝、飲食相關(guān)，肥胖、高脂血癥、吸煙也是RE發(fā)病的危險(xiǎn)因素[30,31]。RE的臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“吐酸”“反胃”“胃脘痛”范疇，諸多醫(yī)家均對(duì)此病提出見(jiàn)解。國(guó)醫(yī)大師楊春波認(rèn)為此病發(fā)生多因環(huán)境和飲食損傷脾胃，濕熱內(nèi)阻導(dǎo)致氣機(jī)升降失調(diào)，濕熱易纏綿，日久則造成腎陰陽(yáng)失調(diào)[32]；白光教授認(rèn)為情志失調(diào)，氣郁日久化熱阻滯中焦，胃氣上逆成病[33]；黃生維教授治療RE從肝論治，多因肝氣郁滯，橫逆犯脾胃，胃氣不得通降為病[34]。參照中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)[15]辨證分型可分為膽熱犯胃、肝胃郁熱、氣郁痰阻、瘀血阻絡(luò)、中虛氣逆、脾虛濕熱證。本文對(duì)肝胃郁熱型RE使用RevMan軟件進(jìn)行Meta分析，按照納入指標(biāo)及排除指標(biāo)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，經(jīng)閱讀分析后納入文獻(xiàn)13篇，共計(jì)922例患者，從觀察組與對(duì)照組進(jìn)行Meta分析評(píng)估療效。本研究納入的文獻(xiàn)中觀察組中藥使用頻率較多為吳茱萸、黃連、柴胡、白芍、海螵蛸、代赭石、煅瓦楞、半夏、陳皮等。吳茱萸疏肝泄熱、黃連苦瀉清肝胃之火，現(xiàn)代研究顯示二者的有效成分槲皮素、β-谷甾醇等可以發(fā)揮抑制胃酸和鎮(zhèn)痛抗炎的作用[35,36]；半夏降逆散結(jié)，其有效成分半夏生物堿具有止嘔的效果[37]；柴胡疏肝解郁；陳皮理氣化痰；海螵蛸可以抵抗胃酸對(duì)黏膜的侵害[38]。結(jié)果顯示中藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療肝胃郁熱型RE療效更好。然本研究仍有不足之處，①納入文獻(xiàn)較少；②中藥方劑不統(tǒng)一，劑型為湯劑和顆粒劑，組成成分可隨證加減，劑量和藥材質(zhì)量不完全一致；③所納入的文獻(xiàn)均為提及盲法、分配隱藏等，研究方案不嚴(yán)謹(jǐn)，患者后續(xù)隨訪(fǎng)情況不詳盡，文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳。

綜上，中藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療肝胃郁熱型RE有一定的優(yōu)勢(shì)，能有效緩解臨床，提高胃鏡下黏膜修復(fù)率，在遠(yuǎn)期療程方面可一定程度減少?gòu)?fù)發(fā)率，提高患者生活質(zhì)量，減輕患者痛苦。中醫(yī)以辨證論治為其特色，中藥的使用以個(gè)體化用藥為主，現(xiàn)在中藥劑型有湯劑、顆粒劑、中成藥等，方便攜帶，在患者日常生活或工作時(shí)使用能提供便利。但不同劑型療效是否存在差異仍需更大樣本量、更完善的研究來(lái)加以驗(yàn)證。