畢艷娜 張穎 顏晰 趙連梅（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院科研中心，石家莊 050035）

中性粒細(xì)胞是從骨髓造血干細(xì)胞發(fā)育而來，具有活躍的變形運(yùn)動(dòng)和吞噬功能的一類白細(xì)胞，約占白細(xì)胞總數(shù)的50%~70%，能夠抵御病原微生物入侵，在機(jī)體非特異性細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用［1-2］。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與多種癌癥的不良預(yù)后密切相關(guān)，且中性粒細(xì)胞的功能在不同小鼠品系和腫瘤類型間存在顯著差異，這種因種系不同而引起的功能差異可能是導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在癌癥治療中一直存在爭(zhēng)議的主要原因［3-5］。此外，中性粒細(xì)胞不僅能影響腫瘤進(jìn)展，其分泌的IL-6、IL-8、IL-10及CXCR2還有助于良、惡性腫瘤鑒別［6］。另外，腫瘤細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞形態(tài)、功能及壽命也具有很大影響［7-8］。因此深入了解中性粒細(xì)胞與腫瘤間相互作用的特點(diǎn)是探索以中性粒細(xì)胞為靶點(diǎn)進(jìn)行腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)。

本文就中性粒細(xì)胞與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在深刻認(rèn)識(shí)中性粒細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中的作用及以中性粒細(xì)胞為基礎(chǔ)的癌癥治療領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，為深入研究腫瘤免疫治療提供參考。

1 腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞概述

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor?associated neutro?phils，TANs）是浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境（tumor microenvi?ronment，TME）的中性粒細(xì)胞，既是一種重要的炎癥細(xì)胞，又能夠調(diào)控腫瘤進(jìn)展［9］。越來越多證據(jù)表明，TANs具有較強(qiáng)的可塑性，根據(jù)TME中刺激因素的不同能夠極化為N1、N2兩種亞型，N1型中性粒細(xì)胞主要通過中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性、刺激適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和Fas/Fas配體途徑增加細(xì)胞毒性，或抑制抗腫瘤免疫抑制反應(yīng)從而抑制腫瘤；相比之下，N2型中性粒細(xì)胞主要通過釋放胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil ex?tracellular traps，NETs）抑制免疫應(yīng)答，以及產(chǎn)生細(xì)胞因子、蛋白酶等衍生物促進(jìn)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲［9-11］。但TANs極化的機(jī)制尚不清楚，盡管N1、N2型中性粒細(xì)胞功能不同，但尚未能找到明確識(shí)別N1、N2型中性粒細(xì)胞的特異性標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道，TANs的兩種表型可互相轉(zhuǎn)化，當(dāng)TGF-β存在或粒細(xì)胞集落刺激因子（colony-stimulating factor，G-CSF）刺激時(shí)，TME中的N2型中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)逐漸增多［12］。當(dāng)阻斷IFN-Ⅰ或TGF-β時(shí)會(huì)誘導(dǎo)小鼠和人TANs向抗腫瘤N1型轉(zhuǎn)化［13］。上述轉(zhuǎn)化過程及TANs分型特點(diǎn)如圖1所示。

圖1 TANs分型Fig.1 TANs typing

中性粒細(xì)胞的可塑性主要取決于TME［5］。TME中各種刺激因子導(dǎo)致TANs表現(xiàn)出不同表型，因此根據(jù)中性粒細(xì)胞所處TME的不同定義中性粒細(xì)胞是研究中性粒細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵。雖然目前對(duì)N1和N2型中性粒細(xì)胞的研究多數(shù)為動(dòng)物模型［9］，但OHMS等［14］研究證實(shí)，在體外將血液來源人中性粒細(xì)胞極化為N1和N2亞型是可行的。總之，以TANs為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療方法為傳統(tǒng)腫瘤治療開辟了新途徑。

2 中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤的抑制作用

2.1 中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性是抑制腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵［15-16］。其中，表達(dá)IgGFc受體的中性粒細(xì)胞可通過與腫瘤細(xì)胞表面IgG抗體的Fc段結(jié)合，發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cyto?toxicity，ADCC）殺傷腫瘤［7，17］。據(jù)報(bào)道，中性粒細(xì)胞通過ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞是通過中性粒細(xì)胞內(nèi)吞或癌細(xì)胞質(zhì)膜的主動(dòng)機(jī)械性破壞導(dǎo)致抗體調(diào)節(jié)的癌細(xì)胞死亡，且這種吞噬作用的機(jī)制與其他免疫細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性的作用途徑存在差異［18］。此外，抗體阻斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過干擾免疫系統(tǒng)的負(fù)向調(diào)節(jié)信號(hào)通路CD47-SIRPA信號(hào)復(fù)合體形成可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)抗體依賴的腫瘤細(xì)胞的清除能力［18］。但目前基于抗體的癌癥治療研究尚不全面，臨床中使用的所有抗體類型均為IgG型，治療策略尚未考慮到中性粒細(xì)胞或其他免疫球蛋白類型。

中性粒細(xì)胞也可通過分泌過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡并抑制其轉(zhuǎn)移［16］。其中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的瞬時(shí)受體2（potential melastatin 2，TRPM2）是中性粒細(xì)胞發(fā)揮毒性作用的關(guān)鍵。TRPM2通過介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流促進(jìn)H2O2分泌，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞毒性。且當(dāng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的TRPM2水平下降時(shí)，中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性也隨之減弱［17］。GERSHKOVITZ等［19］研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)腫瘤組織相比，TRPM2在循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）中表達(dá)升高，CTC更易受中性粒細(xì)胞毒性攻擊，表明中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。除上述兩種機(jī)制外，中性粒細(xì)胞還能識(shí)別腫瘤表達(dá)的異常糖基化模式，發(fā)揮中性粒細(xì)胞組織蛋白酶G介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用［20］。還有研究證明，中性粒細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤可能是通過誘導(dǎo)其鐵死亡途徑實(shí)現(xiàn)的，且腫瘤細(xì)胞壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)形成了一個(gè)正反饋回路，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞大量死亡［21-22］。綜上，中性粒細(xì)胞可從多方面發(fā)揮細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤，但其識(shí)別腫瘤細(xì)胞的機(jī)制尚不明確。

2.2 中性粒細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化可增強(qiáng)化療藥物治療效果TANs功能上的可塑性為研究腫瘤機(jī)制和攻克化療耐藥提供了契機(jī)?；熓歉鞣N人類惡性腫瘤的主要治療策略之一，但腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生原發(fā)和繼發(fā)耐藥嚴(yán)重限制了化療藥物的效果和使用范圍。研究證明，通過調(diào)控中性粒細(xì)胞表型可改善腫瘤耐藥性［23］。如肺癌和肝癌同種異體移植模型發(fā)現(xiàn)，小檗堿可選擇性抑制N2型中性粒細(xì)胞并保持N1型中性粒細(xì)胞表型，從而維持癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性［24］。另外，TGF-β的持續(xù)存在導(dǎo)致TANs不斷向N2型中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化，且在骨肉瘤患者體內(nèi)監(jiān)測(cè)到TGF-β表達(dá)越高，腫瘤化療效果越差，越易產(chǎn)生化療耐藥性［25-26］。因此TGF-β阻斷可能是一種潛在的重要腫瘤治療策略，據(jù)報(bào)道，通過遺傳手段去除CD4+T細(xì)胞中的TGF-β受體，小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制［27］。此外，接受先天免疫訓(xùn)練的小鼠體內(nèi)注射β-葡聚糖，小鼠腫瘤中TANs基因組表觀遺傳改變，促使中性粒細(xì)胞向抗腫瘤表型重新編程。進(jìn)一步分析顯示，接受β-葡聚糖刺激后，小鼠體內(nèi)TANs分泌的活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平顯著提高，從而表現(xiàn)出抗腫瘤活性［23］。這種通過人為手段誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表型改變從而與化療藥物聯(lián)用抑制腫瘤的方法是臨床腫瘤免疫治療的一種新機(jī)制、新療法，前景廣闊。

2.3 其他抗腫瘤機(jī)制除細(xì)胞毒性機(jī)制外，中性粒細(xì)胞還能通過多種途徑殺傷腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞表達(dá)的IFN-Ⅰ可抑制腫瘤血管生成，是中性粒細(xì)胞的主要抗腫瘤活性機(jī)制之一［13］。另外，中性粒細(xì)胞不僅能直接作用于腫瘤細(xì)胞，還可通過影響TME中其他細(xì)胞狀態(tài)抑制腫瘤。如中性粒細(xì)胞能促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12，誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入Ⅰ型活化狀態(tài)，釋放IFN-γ，發(fā)揮抗腫瘤免疫功能［28］。最新研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞表達(dá)顆粒酶B是LipA抗腫瘤活性的關(guān)鍵［29］。此外，細(xì)胞周期是腫瘤進(jìn)化和分裂的核心，中性粒細(xì)胞通過介導(dǎo)Fas-L信號(hào)部分調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制［11］。總之，中性粒細(xì)胞可從多個(gè)角度發(fā)揮抗腫瘤活性，但目前研究主要基于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠腫瘤模型，腫瘤研究相關(guān)數(shù)據(jù)相對(duì)匱乏，在臨床治療過程中需要根據(jù)腫瘤類型、腫瘤進(jìn)展階段、個(gè)體水平差異進(jìn)行深入研究［9］。

3 中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用

中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用主要表現(xiàn)為喚醒休眠的腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及新血管生成，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答等［15］。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移前，TME中已有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并與TME中的間充質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）相互作用，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞脂質(zhì)積累，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供能量［30-31］。最近研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（fatty acid transport protein 2，F(xiàn)ATP2）可通過調(diào)節(jié)花生四烯酸（arachidonic acid，AA）積累和前列腺素2（prostaglandin，PG2）合成介導(dǎo)PMNMDSCs的免疫抑制功能［32］。以下將重點(diǎn)對(duì)中性粒細(xì)胞的各種促腫瘤機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

3.1 NETs NETs是一種來源于中性粒細(xì)胞的DNA網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，中性粒細(xì)胞在壞死或凋亡后將細(xì)胞內(nèi)DNA、組蛋白和其他功能蛋白釋放到細(xì)胞外，稱為NETs［33］。NETs最初被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞的殺菌機(jī)制之一，但隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)NETs參與多種疾病發(fā)病機(jī)制［33-34］。其中，NETs可作用于腫瘤發(fā)展的各階段，影響腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成、復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)血栓形成［11，30，35-38］。據(jù)報(bào)道，結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌微環(huán)境中均已檢測(cè)到NETs，且NETs的數(shù)量從腫瘤組織到瘤旁組織呈逐漸下降趨勢(shì)［38-40］。

中性粒細(xì)胞釋放的NETs可包裹腫瘤細(xì)胞，保護(hù)其免受鄰近免疫細(xì)胞的影響［36］。NETs還可作為自身抗原導(dǎo)致癌癥相關(guān)血栓，提高血管炎癥形成概率［37］。近年關(guān)于NETs在腫瘤進(jìn)展中的作用又有了新的發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞表面存在的跨膜蛋白CCDC25能與NETs特異性結(jié)合，表明NETs與其他趨化因子類似，可向癌細(xì)胞趨化并與之相互作用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CCDC25基因敲除的細(xì)胞中NETs介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移被阻止，因此靶向CCDC25可能是預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的有力治療策略［30］。

復(fù)發(fā)是威脅癌癥患者生命的最高危險(xiǎn)因素，引起癌癥復(fù)發(fā)的原因很多。如腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移是原發(fā)部位腫瘤切除后癌癥復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，是惡性腫瘤晚期進(jìn)展的標(biāo)志。最近在胰腺癌組織中發(fā)現(xiàn)，NETs能誘導(dǎo)腫瘤上皮細(xì)胞向MSC轉(zhuǎn)化，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲能力［38］。喚醒處于休眠期的癌細(xì)胞也是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，除中性粒細(xì)胞本身外，中性粒細(xì)胞釋放的NETs也能激活處于休眠狀態(tài)的癌細(xì)胞，且存在多種激活途徑。如NETs可將中性粒細(xì)胞分泌的彈性蛋白酶（elastase，NE）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metallo?proteinases，MMP-9）集中于層黏連蛋白順序切割并產(chǎn)生一個(gè)表位，從而激活癌細(xì)胞［15］。因此通過阻斷NETs抑制癌細(xì)胞激活、轉(zhuǎn)移及侵襲是防止癌癥復(fù)發(fā)的有效方法。但NETs形成的標(biāo)志物和如何阻斷NETs尚不明確，是中性粒細(xì)胞研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。

3.2 免疫抑制腫瘤發(fā)展大致可分為三個(gè)階段：①腫瘤清除階段；②腫瘤平衡階段；③腫瘤逃逸階段。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過多種作用機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，是腫瘤在體內(nèi)生存的主要原因之一［9-10］。目前，關(guān)于腫瘤免疫抑制機(jī)制的研究主要集中于對(duì)T細(xì)胞功能的抑制［41］。中性粒細(xì)胞高表達(dá)并分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（in?ducible nitric oxide synthase，iNOS）和精氨酸酶，是導(dǎo)致T細(xì)胞抑制的主要機(jī)制［42］。此外，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的PD-L1/PD-1通路可通過多種方式抑制T細(xì)胞活性，誘發(fā)腫瘤免疫逃逸。如ZHANG等［43］和YEO等［44］發(fā)現(xiàn)，小鼠腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞中表觀遺傳修飾相關(guān)蛋白EZH2在Y696位點(diǎn)發(fā)生磷酸化修飾后，EZH2的功能將轉(zhuǎn)變?yōu)樵黾觕-JUN表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，而c-JUN通過上調(diào)G-CSF等致癌炎癥細(xì)胞因子，將過表達(dá)PD-L1的免疫抑制性中性粒細(xì)胞招募至腦內(nèi)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。另外，研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞GM-CSF-PD-L1和HMGB1-STAT3-PD-L1信號(hào)通路激活均能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞PD-L1高表達(dá)［45］。

臨床上抗PD-L1免疫治療通過抑制T細(xì)胞作用于惡性腫瘤細(xì)胞雖已取得了一定療效，但這種療法并不能適用于所有癌癥患者，還存在許多尚未解決的問題，包括非淋巴系免疫細(xì)胞的作用機(jī)制和可能的前導(dǎo)功能。研究證實(shí)，抗PD-1免疫治療可通過T淋巴細(xì)胞參與以外的機(jī)制作用于惡性腫瘤細(xì)胞。以中性粒細(xì)胞機(jī)制作為抗PD-L1免疫治療的靶點(diǎn)，具有潛在細(xì)胞毒性作用，是針對(duì)PD-L1/PD-1信號(hào)通路進(jìn)行腫瘤免疫治療的一個(gè)新切入點(diǎn)［46］。

3.3 中性粒細(xì)胞衍生物

3.3.1 蛋白酶中性粒細(xì)胞可分泌多種蛋白酶，其中，對(duì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展起關(guān)鍵性作用的主要是NE和MMPs［47-48］。NE是中性粒細(xì)胞分泌的活性最高、含量最多的蛋白酶，也是中性粒細(xì)胞功能的主要貢獻(xiàn)者［48-49］。小鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，中等濃度的NE（40~80 nmol/L）可誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞增殖，而過量的NE則介導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞死亡［50］。在癌癥背景下，NE可通過維持腫瘤表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）活性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，也能通過蛋白裂解作用降解組織中的多種蛋白，加重組織破壞，直接或間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生和轉(zhuǎn)移［51-54］。此外，中性粒細(xì)胞分泌的NE可進(jìn)入肺腺癌細(xì)胞內(nèi)部并影響肺腺癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路促使腫瘤細(xì)胞增殖［55］。

中性粒細(xì)胞是TME及血管生成前組織中MMP-9的主要來源［25，48-49］。MMP-9可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ex?tracellular matrix，ECM）重構(gòu)、組織學(xué)屏障破壞及腫瘤血管生成［56-57］。通?；|(zhì)細(xì)胞在分泌MMP-9同時(shí)，還會(huì)釋放其抑制分子——金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitors of matrixmetallo proteinases，TIMPs），但TANs僅釋放MMP-9卻不表達(dá)TIMP-1，失去TIMP-1抑制的MMP-9更易促進(jìn)腫瘤血管生成［47］。最近研究發(fā)現(xiàn)，與單體相比，MMP-9三聚體更能有效地受到局部TIMP-1抑制，MMP-9三聚體更能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［56］。此外，中性粒細(xì)胞分泌的MMP-9可通過調(diào)節(jié)整合素維持癌細(xì)胞侵襲性［55］。

3.3.2 細(xì)胞因子中性粒細(xì)胞可表達(dá)多種與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞因子（表1）。中性粒細(xì)胞釋放的大多數(shù)細(xì)胞因子是CTC利用中性粒細(xì)胞增強(qiáng)其轉(zhuǎn)移能力的主要來源，當(dāng)這些細(xì)胞因子釋放被阻斷后，中性粒細(xì)胞促瘤能力也隨之減弱［58］。以IL-17為例，研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞是IL-17的主要來源，也是介導(dǎo)IL-17對(duì)T細(xì)胞增殖抑制的基礎(chǔ)［49，59］。中性粒細(xì)胞分泌的IL-17能激活癌細(xì)胞JAK2/STAT3信號(hào)通路，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移［60］。此外，中性粒細(xì)胞分泌的IL-17也參與了癌變及血管生成過程［61］。

表1 TANs分泌的與腫瘤進(jìn)展過程相關(guān)的細(xì)胞因子Tab.1 Cytokines from TANs related to tumorigenesis development

3.3.3 ROS中性粒細(xì)胞表達(dá)的ROS對(duì)腫瘤進(jìn)展存在雙重影響，一方面ROS通過氧化損傷表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤細(xì)胞，另一方面ROS通過介導(dǎo)遺傳毒性效應(yīng)導(dǎo)致DNA損傷和腫瘤形成［62］。低水平的ROS是促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)分子，高水平的ROS則導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡［8］。體外實(shí)驗(yàn)表明，利用蝦青素上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤ROS水平，可觸發(fā)大量癌細(xì)胞凋亡［52］。另外，癌細(xì)胞中維持有效的氧化還原平衡狀態(tài)可保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，但這種氧化還原平衡一旦破壞，中性粒細(xì)胞內(nèi)ROS含量會(huì)隨之增加導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制［63-65］。此外，ROS表達(dá)是中性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞相互作用的重要機(jī)制［42］。總的來說，ROS的雙重效應(yīng)可作為腫瘤治療手段達(dá)到抑制腫瘤的目的。

越來越多的證據(jù)表明，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可全面反映癌癥患者炎癥和免疫狀態(tài)［66-70］。另外，一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，外周血NLR和卵巢內(nèi)NLR（iNLR）同時(shí)升高提示食管癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良，表明NLR和iNLR聯(lián)合檢測(cè)是預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的可靠預(yù)后標(biāo)志物［71］。中性粒細(xì)胞作為腫瘤治療潛在靶點(diǎn)具有廣闊應(yīng)用前景。

4 中性粒細(xì)胞與腫瘤的相互作用

大量實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤細(xì)胞與中性粒細(xì)胞間存在雙向作用［72］。如胃癌來源外泌體能刺激中性粒細(xì)胞激活并分泌大量細(xì)胞因子，相反，中性粒細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子又作用于腫瘤促進(jìn)其增殖遷移。另外，腫瘤來源外泌體可通過抑制中性粒細(xì)胞凋亡提高中性粒細(xì)胞存活率［73］。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前列腺癌可激活骨源性中性粒細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞對(duì)前列腺癌卻具有細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞死亡，說明增強(qiáng)骨中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒作用可能為骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌提供新的治療選擇［74］。

5 結(jié)語

腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療的第五類治療方法，為腫瘤患者帶來了新的希望，曾被預(yù)言為腫瘤的“終結(jié)者”，近年免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括CTLA4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體等，以及基于免疫細(xì)胞的CAR-T、TCR-T等新技術(shù)，在臨床研究及應(yīng)用中取得了令人振奮的成績(jī)，但針對(duì)實(shí)體腫瘤晚期患者的一線和二線抗腫瘤免疫治療效果均不理想，即便是已用于實(shí)體瘤的免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑也僅有20%左右患者能長(zhǎng)期獲益。TME的復(fù)雜性是免疫治療效果局限的主要原因。中性粒細(xì)胞有望成為抗癌免疫治療的新靶點(diǎn)，但并不是對(duì)所有癌癥轉(zhuǎn)移均有效果，未來需進(jìn)一步研究中性粒細(xì)胞治療對(duì)哪些癌癥或癌癥亞型有效。精準(zhǔn)治療策略引導(dǎo)下的個(gè)體化治療是腫瘤防治的必然趨勢(shì)，因此有必要對(duì)患者進(jìn)行更詳細(xì)的腫瘤分子分型和免疫分型，以確定其對(duì)哪種腫瘤治療策略產(chǎn)生更有效的反應(yīng)。另外，了解中性粒細(xì)胞如何發(fā)生極化，其功能表型與其他細(xì)胞亞群有何聯(lián)系，探討保留中性粒細(xì)胞抗腫瘤功能的同時(shí)如何特異性靶向促進(jìn)腫瘤發(fā)展的中性粒細(xì)胞亞型均是未來抗癌免疫的研究方向?？傊行粤＜?xì)胞與腫瘤間調(diào)節(jié)的分子機(jī)制十分復(fù)雜，更好地理解中性粒細(xì)胞與腫瘤的相互作用特性是開發(fā)新的腫瘤療法的前提和關(guān)鍵。