劉超 陳俏冰 沈逸飛 敖正

塵肺患者由于肺內(nèi)沉積的有害致病粉塵被肺內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞壞死，釋放出成纖維因子，從而引起患者彌漫性肺間質(zhì)纖維化，對(duì)患者的肺通氣功能、彌散功能等產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。塵肺病屬于一種間質(zhì)性肺病，臨床上表現(xiàn)為限制性通氣障礙為主的一系列癥狀，包括低氧血癥、肺心病等，并于晚期可由于呼吸衰竭而危及生命[1]。肺灌洗治療從理論上可消除致病原，延緩肺功能繼續(xù)損害的發(fā)生，是一種病因治療方法，但是，肺纖維化進(jìn)程持續(xù)發(fā)展，晚期塵肺患者由于心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等受疾病所累，患者各項(xiàng)指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)級(jí)超限，往往不能耐受和進(jìn)行大容量全肺灌洗操作。而纖維支氣管鏡肺泡灌洗技術(shù)（Bronchoalveolar lavage，BAL）主要針對(duì)小氣道與肺泡等局部肺段，是通過(guò)應(yīng)用纖維支氣管鏡進(jìn)行灌洗、回收灌洗液的一種檢查和治療方法[2]。塵肺患者BAL 對(duì)呼吸功能影響較小，對(duì)晚期患者具有一定的應(yīng)用價(jià)值。BAL 常在表面麻醉方法下實(shí)施，纖支鏡操作、灌洗液刺激等使患者在灌洗過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)劇烈的嗆咳或嗆咳加重、氣喘或氣喘加重等并發(fā)癥[3]，而導(dǎo)致或加重低氧血癥，甚至出現(xiàn)氣胸等嚴(yán)重并發(fā)癥，以至于無(wú)法繼續(xù)實(shí)施BAL。因此，降低BAL 過(guò)程中塵肺患者嗆咳反應(yīng)至關(guān)重要。本研究針對(duì)塵肺晚期患者BAL 過(guò)程中應(yīng)用低劑量艾司氯胺酮對(duì)患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，觀察其對(duì)患者嗆咳反應(yīng)的影響，評(píng)價(jià)該方法對(duì)臨床工作開(kāi)展的可操作性、安全性及有效性。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批。分析我院2020 年1 月～2021 年8 月期間，對(duì)3 期66 例塵肺病患者實(shí)施BAL 手術(shù)的數(shù)據(jù)。全部患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分組：艾司氯胺酮組（A 組，n=33）：實(shí)施低劑量艾司氯胺酮靜脈麻醉復(fù)合2%利多卡因在纖維支氣管鏡進(jìn)鏡過(guò)程中逐級(jí)氣管內(nèi)表面麻醉；對(duì)照組（C 組，n=33）：實(shí)施2%利多卡因在纖維支氣管鏡進(jìn)鏡過(guò)程中逐級(jí)表面麻醉。全部患者采用美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）健康狀態(tài)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為成年男性患者，要求實(shí)施BAL 治療，能夠理解麻醉、手術(shù)告知風(fēng)險(xiǎn)，并簽署B(yǎng)AL 麻醉、手術(shù)治療知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者心功能≥3 級(jí)，有高血壓、糖尿病、凝血功能障礙等病史，患有精神疾病和（或）長(zhǎng)期服用精神類藥物史，未能完成BAL麻醉或手術(shù)治療者。

1.2 麻醉方法與分組處理患者按照快速康復(fù)外科術(shù)前準(zhǔn)備方法實(shí)施：術(shù)前2h 飲用5%葡萄糖200ml，術(shù)前8h 禁食固體食物。全部患者入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)脈搏血氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、心電圖（ECG）、呼吸頻率（RR）；局麻下橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓（ABP）；備用德?tīng)柛衤樽頇C(jī)（國(guó)械注進(jìn)20163080765，德?tīng)柛裰圃旃煞輧珊瞎荆┻M(jìn)行輔助呼吸。通過(guò)上肢靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.2mg 作為術(shù)前用藥。A 組患者在麻醉核對(duì)后，誘導(dǎo)期采用單次靜脈注射艾司氯胺酮（國(guó)藥準(zhǔn)字H20193336，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.2mg/kg 負(fù)荷劑量，維持期勻速泵注0.1%艾司氯胺酮20ml/h；C 組患者則在誘導(dǎo)期單次靜脈注射等容量等滲生理鹽水，維持期以20ml/h 速率勻速泵注。兩組患者均在纖維支氣管鏡進(jìn)入患者口腔后開(kāi)始應(yīng)用2%利多卡因（國(guó)藥準(zhǔn)字H20059049，濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司）實(shí)施聲門、各級(jí)支氣管內(nèi)表面麻醉[5]：即每次表面麻醉應(yīng)用5ml 注射器，吸取20mg 利多卡因，然后再吸取4ml 空氣，經(jīng)FOB 快速推入各級(jí)支氣管（總量小于6mg/kg），然后開(kāi)始進(jìn)行BAL。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者一般資料，患者術(shù)前（T1）、灌洗操作時(shí)（T2）、灌洗結(jié)束后（T3）三時(shí)點(diǎn)平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）。灌洗過(guò)程中的嗆咳反應(yīng)[6]：0 級(jí):無(wú)咳嗽；1 級(jí)：輕度嗆咳（單次、偶發(fā)）；2 級(jí)：中度嗆咳（頻發(fā)、持續(xù)時(shí)間＜5s）；3 級(jí)：重度嗆咳（持續(xù)時(shí)間＞5s，伴肢體運(yùn)動(dòng)）。手術(shù)時(shí)間。治療過(guò)程中內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度（0 分：不滿意；1分：基本滿意；2 分：滿意）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)重復(fù)測(cè)量資料應(yīng)用方差分析，組間數(shù)據(jù)比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均為3 期塵肺男性患者，年齡、體重指數(shù)（BMI）、ASA 分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。兩組患者灌洗過(guò)程中嗆咳反應(yīng)發(fā)生情況比較，見(jiàn)表2。兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MAP、HR、SpO2比較，見(jiàn)表3。兩組患者手術(shù)時(shí)間及治療過(guò)程中內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度比較，見(jiàn)表4。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表2 兩組患者嗆咳反應(yīng)比較（n）

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MAP、HR、SpO2 比較

表4 兩組手術(shù)時(shí)間及內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度比較

3 討論

我們前期研究表明大容量肺灌洗操作對(duì)塵肺具有一定的治療意義，但在灌洗過(guò)程中，支氣管導(dǎo)管、灌洗液等刺激會(huì)導(dǎo)致患者并發(fā)嗆咳反應(yīng)[7，8]。臨床工作中，由于部分患者肺纖維化程度嚴(yán)重，超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)分表要求，而患者可以選擇進(jìn)行BAL治療，且該治療具有一定的臨床意義，故我團(tuán)隊(duì)對(duì)晚期塵肺患者實(shí)施BAL 過(guò)程中，通過(guò)實(shí)施適當(dāng)鎮(zhèn)靜方案，滿足臨床工作而開(kāi)展此項(xiàng)研究。

咳嗽中樞位于延髓，當(dāng)感受器受到刺激后，神經(jīng)沖動(dòng)傳入延髓咳嗽中樞，通過(guò)膈神經(jīng)、肋間神經(jīng)、迷走神經(jīng)、喉返神經(jīng)傳出，作用于咳嗽反射的效應(yīng)器:氣道平滑肌、呼氣肌、膈肌和聲門等[9]。介導(dǎo)咳嗽的感受器分布于氣管、支氣管上皮基底層與細(xì)胞之間的神經(jīng)末梢，這些感受器在受到刺激后誘發(fā)咳嗽反應(yīng)[10]，BAL 過(guò)程中，纖維支氣管鏡、灌洗液、表面麻醉藥物等均能刺激這些感受器，從而使患者發(fā)生嗆咳反應(yīng)。利多卡因表面麻醉可以作用于這些感受器，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，能夠預(yù)防咳嗽反應(yīng)的發(fā)生[11]，但利多卡因表面麻醉只能作用于氣管表面、阻斷感受器神經(jīng)沖動(dòng)產(chǎn)生等，有局限性，對(duì)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)通路抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和阻斷咳嗽的效果有限。有文獻(xiàn)報(bào)道[12]，氯胺酮具有舒張支氣管、抑制咳嗽反射的作用，其同分異構(gòu)體艾司氯胺酮，藥理效能高于氯胺酮，效價(jià)為氯胺酮的2倍，并具有清除率高、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[13]。艾司氯胺酮具有呼吸抑制輕微、良好的鎮(zhèn)痛效能和穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)特征，因此，我們團(tuán)隊(duì)在針對(duì)肺纖維化嚴(yán)重且不適合大容量肺灌洗患者，實(shí)施支氣管鏡下肺泡灌洗治療過(guò)程中，應(yīng)用低劑量艾司氯胺酮復(fù)合利多卡因表面麻醉的方法進(jìn)行復(fù)合麻醉，得出結(jié)論，艾司氯胺酮組患者在灌洗過(guò)程中嗆咳發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯低于利多卡因表面麻醉組（見(jiàn)表2）。這可能由于艾司氯胺酮有舒張支氣管平滑肌、抑制延髓咳嗽中樞等作用，明顯降低了灌洗過(guò)程中嗆咳發(fā)生率。

纖支鏡作為呼吸系統(tǒng)疾病的一種常規(guī)的侵入性診療檢查手段，術(shù)后患者常因刺激而誘發(fā)劇烈嗆咳、惡心、嘔吐，甚至躁動(dòng)，引起循環(huán)的劇烈波動(dòng)，嚴(yán)重者會(huì)誘發(fā)大咳血、心率失常等嚴(yán)重并發(fā)癥，通過(guò)應(yīng)用阿片類藥物能夠穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，提高檢查過(guò)程中的醫(yī)患滿意度[14]。本研究中，兩組患者在平均動(dòng)脈壓、心率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。艾司氯胺酮組患者使用低劑量，其產(chǎn)生的擬交感神經(jīng)作用有限，與Nadia 等[11]研究結(jié)論相似。Del 等[15]對(duì)患者為期6 周的抗抑郁治療過(guò)程中，分別采用每周0.5mg/kg、0.75mg/kg 或1.0mg/kg 的艾司氯胺酮治療劑量，并監(jiān)測(cè)患者血壓，發(fā)現(xiàn)在給藥后30～45min 內(nèi)，血壓達(dá)到最大平均收縮壓/舒張壓，于給藥后2h 恢復(fù)到治療前水平，且不同治療劑量未見(jiàn)血壓變化差異。本研究采用單次靜脈注射艾司氯胺酮0.2mg/kg負(fù)荷劑量，并以20mg/h 速率勻速泵注艾司氯胺酮，所采用的艾司氯胺酮?jiǎng)┝繛楦偷膩喤R床治療劑量，其所產(chǎn)生的擬交感神經(jīng)作用更弱，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化干擾作用降低，從而表現(xiàn)為兩組患者在血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，由于對(duì)照組患者缺乏艾司氯胺酮的靜脈麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，而患者在治療過(guò)程中可并發(fā)疼痛、緊張、焦慮等，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，使血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)正性改變可能，故兩組間的差異變化更趨接近。

在灌洗治療過(guò)程中，艾司氯胺酮組患者的脈搏血氧飽和度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[16]將艾司氯胺酮復(fù)合神經(jīng)阻滯用于兒童下肢骨折手術(shù)，觀察患兒麻醉后10、20、30min 的呼吸情況，未見(jiàn)明顯呼吸抑制，并保持良好的脈搏血氧飽和度；Eberl 等[17]將低劑量艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚及阿芬太尼用于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用低劑量艾司氯胺酮組患者，未見(jiàn)呼吸道和心血管不良事件發(fā)生。Vaessen 等[18]通過(guò)使用艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚對(duì)子宮肌瘤進(jìn)行磁共振高強(qiáng)度聚焦超聲（Magnetic resonance high-intensity focused ultrasound，MRHIFU）治療過(guò)程中達(dá)到并保留同步自主呼吸，艾司氯胺酮治療劑量達(dá)到23.6～87.9mg、丙泊酚治療劑量為692～1970mg，能夠產(chǎn)生良好鎮(zhèn)靜的同時(shí)達(dá)到中度-深度鎮(zhèn)靜水平，治療時(shí)間窗為140～295min，期間血氧飽和度低于92%、幻覺(jué)和嚴(yán)重副反應(yīng)均未發(fā)生，提示艾司氯胺酮能夠復(fù)合其他類型全身麻醉藥物應(yīng)用于有鎮(zhèn)靜需求的患者治療過(guò)程。由于塵肺患者肺纖維化導(dǎo)致呼吸功能受損，且BAL 操作須經(jīng)過(guò)上呼吸道和各級(jí)支氣管，所以合理選擇全身麻醉藥物更需慎重。艾司氯胺酮對(duì)呼吸抑制輕微，且具有舒張支氣管的作用，從理論上，更加適合該類患者的全身麻醉實(shí)施。在灌洗過(guò)程中，灌洗液體或固體物質(zhì)填充肺腺泡會(huì)損害肺毛細(xì)血管的氧合[19]，所以更加需要避免全麻藥物的呼吸抑制作用對(duì)肺功能已經(jīng)受損的塵肺患者產(chǎn)生危害。本研究結(jié)果也表明，艾司氯胺酮組患者脈搏血氧飽和度維持相對(duì)穩(wěn)定，且在治療過(guò)程中，能夠保持有效通氣，相較對(duì)照組，效果更好，能夠?qū)颊甙踩珜?shí)施支氣管肺泡灌洗治療。

兩組患者灌洗手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療過(guò)程中內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度方面，艾司氯胺酮組高于對(duì)照組，提示在灌洗操作過(guò)程中，由于患者配合度更高，患者呼吸未見(jiàn)顯著抑制，并保持良好的脈搏血氧飽和度，內(nèi)鏡醫(yī)師能夠更加仔細(xì)認(rèn)真地完成灌洗操作，減少對(duì)照組患者治療過(guò)程中需要中斷操作和/（或）輔助通氣的可能。

低劑量艾司氯胺酮能夠降低患者術(shù)后蘇醒期氣管導(dǎo)管嗆咳反應(yīng)[20]；阿片類藥物也能提高蘇醒期患者對(duì)氣管導(dǎo)管的耐受性[21]，文獻(xiàn)報(bào)道，艾司氯胺酮能夠?qū)拱⑵愃幬镎T導(dǎo)的呼吸抑制反應(yīng)[22]，由于本研究尚處于起始階段，未能通過(guò)應(yīng)用艾司氯胺酮復(fù)合其他麻醉藥品如阿片類藥物、丙泊酚等藥物進(jìn)行更多的研究。我們將在后期工作中，對(duì)纖維支氣管鏡下塵肺灌洗治療和大容量塵肺灌洗患者進(jìn)行更加深入的研究。

綜上所述，低劑量艾司氯胺酮可以有效降低塵肺患者支氣管鏡肺泡灌洗過(guò)程中嗆咳反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，維持灌洗過(guò)程中良好的脈搏血氧飽和度，使內(nèi)鏡醫(yī)師更從容細(xì)致地進(jìn)行灌洗治療，臨床工作具有較好的可操作性，利于保證患者安全。