董明杰，王 璇，董海峰，張學(xué)記

（深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,人工智能與數(shù)字經(jīng)濟(jì)廣東省實(shí)驗(yàn)室(深圳),深圳 518000）

癌癥診療，即集診斷和治療功能于一體，涉及成像與治療試劑的有機(jī)整合，可以為臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情制定個(gè)性化的治療策略，并進(jìn)一步監(jiān)測(cè)治療的效果，從而準(zhǔn)確判斷預(yù)后［1］.目前，用于癌癥診斷的成像技術(shù)主要包括光學(xué)成像［2］、光聲成像［3］、磁共振成像［4］、計(jì)算機(jī)斷層掃描成像［5］和正電子發(fā)射斷層掃描成像［6］等.然而，這些成像技術(shù)都存在一些內(nèi)在缺陷，比如低靈敏度、低穿透深度和低組織對(duì)比度等，降低了其成像質(zhì)量和診斷效果［7］.另一方面，在癌癥治療方法上，除了傳統(tǒng)的手術(shù)療法、放療和化療外，免疫療法、光熱療法、光動(dòng)力療法、化學(xué)動(dòng)力療法和聲動(dòng)力療法等備受關(guān)注.但各類療法也都存在各自的缺點(diǎn)，如化療的低選擇性與大毒副作用［8］，光熱療法的光組織穿透能力受限［9］，放射療法和光/化學(xué)/聲動(dòng)力療法的腫瘤乏氧限制［10］，免疫療法的腫瘤和個(gè)體異質(zhì)性［11］等，并且這類治療都需要在成像指導(dǎo)下進(jìn)行才能獲得更好的治療效果.因此，將眾多成像技術(shù)與治療策略的特點(diǎn)整合到一個(gè)智能化的一體化診療平臺(tái)中，進(jìn)行成像引導(dǎo)的精確癌癥治療已經(jīng)成為一個(gè)熱門(mén)的研究方向［12，13］.

隨著納米技術(shù)和合成策略的發(fā)展，大量功能化納米材料被制備出來(lái)，用以滿足癌癥診療中同時(shí)成像診斷和高效治療的特殊需求［14，15］.一般來(lái)說(shuō)，理想的癌癥診療納米材料需要滿足成像和治療試劑的高負(fù)載能力、良好的生物相容性和可降解性、可控穩(wěn)定的納米尺寸及易于設(shè)計(jì)修飾的表面性質(zhì)等特點(diǎn)［16］.

金屬-有機(jī)框架材料（MOFs）又稱多孔配位聚合物，是一類由金屬離子或金屬簇（也稱為次級(jí)構(gòu)筑單元，SBUs）和多齒有機(jī)配體構(gòu)建而成的有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化多孔材料［17］.相對(duì)規(guī)律和可預(yù)測(cè)的配位模式使制備的MOFs具有多孔和結(jié)晶性質(zhì)，而配位鍵的相對(duì)不穩(wěn)定性又使MOFs能在溫和條件下合成，從而兼容很多有機(jī)官能團(tuán).因此，MOFs的這種結(jié)構(gòu)、組成和功能可調(diào)的類分子性質(zhì)使其不同于傳統(tǒng)的無(wú)機(jī)材料，表現(xiàn)出更大的應(yīng)用潛力.經(jīng)過(guò)約30年的發(fā)展，MOFs已經(jīng)在氣體存儲(chǔ)與分離［18］、傳感［19］、催化［20］、光學(xué)材料［21］與生物醫(yī)藥［22～24］等方面表現(xiàn)出強(qiáng)大的應(yīng)用前景.自2006年Lin課題組［25］首次報(bào)道將納米MOFs用于成像試劑后，MOFs在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用更是得到了空前的發(fā)展.與傳統(tǒng)的應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的納米材料相比，MOFs主要有以下3方面的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)：（1）高孔隙率和大比表面積，利于高效負(fù)載成像和治療試劑；（2）易設(shè)計(jì)修飾的SBUs和有機(jī)配體，利于多功能特性的引入并實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的功能激活；（3）生理環(huán)境中可調(diào)的框架穩(wěn)定性，利于設(shè)計(jì)可控釋放的納米載體.因此，基于這些特性，MOFs已經(jīng)被用作多種成像引導(dǎo)的多模式癌癥治療平臺(tái)（圖1）.

Fig.1 Schematic illustration of MOFs as cancer theranostic nanoplatforms

本文由MOFs的組成結(jié)構(gòu)出發(fā)，從（后修飾）金屬節(jié)點(diǎn)、（后修飾）有機(jī)配體、MOFs復(fù)合物和MOFs衍生物4個(gè)方面（圖2）分別總結(jié)了各種組成結(jié)構(gòu)用于癌癥診斷（光學(xué)成像、光聲成像、磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描成像和正電子發(fā)射斷層掃描成像）和治療（放療、化療、光熱療法、光動(dòng)力療法、化學(xué)動(dòng)力療法、聲動(dòng)力療法和免疫療法）的研究進(jìn)展.此外，還闡述了MOFs在癌癥診療中的發(fā)展前景和面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，希望能夠幫助研究者全面了解MOFs在癌癥診療領(lǐng)域的現(xiàn)狀，并激發(fā)MOFs和生物醫(yī)學(xué)交叉領(lǐng)域的跨學(xué)科研究活動(dòng)，從而推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展.

Fig.2 Four common strategies for loading theranostic agents into MOFs

1 基于(后修飾)金屬節(jié)點(diǎn)的癌癥診療平臺(tái)

成像技術(shù)作為一種智能化的可視化工具，為探索疾病特別是癌癥的發(fā)病機(jī)制和特征提供了重要保障.其中，成像試劑是成像技術(shù)的關(guān)鍵組成部分，在成像過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用［26］.然而，傳統(tǒng)的小分子成像試劑存在易降解、代謝速度快及非特異性分布等缺點(diǎn).因此，在過(guò)去的幾十年里，研究者制備了各類有機(jī)和無(wú)機(jī)納米載體用于負(fù)載小分子成像試劑以克服上述問(wèn)題，從而提高疾病的診斷效果［27］.遺憾的是，雖然已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但無(wú)機(jī)載體的生物降解性、體內(nèi)分布和代謝機(jī)制仍需進(jìn)一步全面研究［28］；而有機(jī)載體的低負(fù)載率、弱靶向性和易降解性也限制了其更好的發(fā)展［29］.作為一種有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化材料，MOFs具有結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)、功能可調(diào)、易后修飾、可生物降解、超高比表面積和孔隙率等優(yōu)點(diǎn)，已成為最有希望用于癌癥診斷的候選材料之一.此外，MOFs還可以同時(shí)負(fù)載小分子藥物、酶、光敏劑和核酸等生物活性制劑以實(shí)現(xiàn)成像引導(dǎo)的癌癥診療［30～33］.作為構(gòu)筑MOFs的基本元素之一，金屬離子在生物體內(nèi)扮演了非常重要的角色，其含量與很多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)還是非常重要的成像試劑.

1.1 磁共振成像診療平臺(tái)

磁共振成像是利用外部磁場(chǎng)/無(wú)線電波與探測(cè)到的軟組織中的質(zhì)子（通常是水中的氫原子）之間的復(fù)雜相互作用產(chǎn)生射頻信號(hào)，獲得活體解剖和生理過(guò)程的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)［34］.由于其無(wú)創(chuàng)、空間分辨率高和組織穿透深等特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于臨床［35］.磁共振造影劑可以改變檢測(cè)部位質(zhì)子的縱向弛豫時(shí)間（T1，s）和橫向弛豫時(shí)間（T2，s），從而構(gòu)建疾病診斷圖像［36］.造影劑的效率由橫向弛豫值（r2，mmol·L-1·s-1）與縱向弛豫值（r1，mmol·L-1·s-1）的比值確定，當(dāng)r2/r1在1～3之間時(shí)表現(xiàn)為T(mén)1類型，當(dāng)r2/r1＞10時(shí)，表現(xiàn)為T(mén)2類型，而在兩者之間時(shí)，表現(xiàn)為2種類型共存［37］.目前，小分子的Gd螯合物和超順磁性的氧化鐵常被分別用于T1加權(quán)（正信號(hào)增強(qiáng)）和T2加權(quán)（負(fù)信號(hào)增強(qiáng)）成像，但是使用劑量通常較大，且水溶性差，有效半衰期短.基于此，將Gd，F(xiàn)e和Mn等金屬離子用于構(gòu)筑MOFs可以在癌癥診療中增加造影劑的腫瘤積聚，提高成像質(zhì)量［38］.

1.1.1T1型磁共振成像診療平臺(tái) 2006年，Lin課題組［25］首次報(bào)道了以Gd為金屬節(jié)點(diǎn)的納米MOF用于磁共振成像的造影劑.該研究中使用的2種MOFs通過(guò)反相微乳液法合成，一種是GdCl3與對(duì)苯二甲酸構(gòu)筑的［Gd（BDC）1.5（H2O）2］n，另一種是GdCl3與1，2，4-苯三酸構(gòu)筑的［Gd（1，2，4-BTC）（H2O）3］n.2種MOFs在相同摩爾濃度下都表現(xiàn)出了極高的r1和r2弛豫值.隨后，Hatakeyama等［39］通過(guò)在反相微乳液法合成時(shí)引入助水溶物來(lái)調(diào)控［Gd（BDC）1.5（H2O）2］n和［Gd（1，2，4-BTC）（H2O）3］n的尺寸大小.研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸鈉的引入可以顯著減小Gd-MOF的尺寸至約82 nm，從而增加其總比表面積，使r1值提高到了83.9 mmol·L-1·s-1，是臨床上使用的馬根維顯（釓噴酸葡胺注射液）造影劑的約20倍.

除了Gd，順磁性的二價(jià)Mn也是一種與Gd類似的T1造影劑，且毒性相對(duì)較低［40］.Mn是參與線粒體過(guò)程的天然細(xì)胞成分，其攝取高度依賴于細(xì)胞內(nèi)的線粒體代謝和線粒體密度，因此可以成為肝臟和其它富含線粒體的器官（如胰腺和腎臟）的有效造影劑［41］.這些特點(diǎn)可以指導(dǎo)研究者開(kāi)發(fā)基于Mn的MOFs用于磁共振成像.Lin等［42］使用反相微乳液法合成了具有可控形態(tài)的Mn MOF｛［Mn3（BTC）2（H2O）6］n｝，隨后將二氧化硅層包裹在Mn MOF上，并用環(huán)精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽功能化用于腫瘤靶向.制得的納米MOF表現(xiàn)出了高靈敏的腫瘤特異性磁共振成像性質(zhì).Qin等［43］合成并比較了2種水溶性的Mn和Gd MOFs，｛［Mn2（Cmdcp）2（H2O）2］·H2O｝n（1）和｛［Gd（Cmdcp）（H2O）3］（NO3）·3H2O｝n（2），用作體內(nèi)的磁共振造影劑.如圖3（A）和（B）所示，體外測(cè)試表明，Mn MOF的r1值為17.50 mmol·L-1·s-1，略高于Gd MOF（13.46 mmol·L-1·s-1），但都遠(yuǎn)高于臨床使用的造影劑Gd-DTPA（DTPA=二亞乙基三胺五乙酸，r1=4.87 mmol·L-1·s-1）.體內(nèi)成像實(shí)驗(yàn)表明，Mn MOF具有長(zhǎng)時(shí)間的高對(duì)比成像能力，使腎臟的陽(yáng)性信號(hào)顯著增強(qiáng)［圖3（C）］.

Fig.3 MRI imaging properties of([Mn2(Cmdcp)2(H2O)2]·H2O)n(1)and[Gd(Cmdcp)(H2O)3](NO3)·3H2O)n[43]

Mn離子除了磁共振成像能力外，在體內(nèi)特別是雙氧水高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境中，還具有出色的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療功能［44］.Yu等［45］以3，5-二（4-羧基苯基）吡啶（H2PBC）和MnCl2在水/DMF混合溶劑中合成了納米MOF，Mn-PBC，在腫瘤中表現(xiàn)出T1增強(qiáng)的磁共振成像功能，同時(shí)Mn（II）與過(guò)表達(dá)的雙氧水產(chǎn)生類芬頓反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基，表現(xiàn)出化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療功能.

1.1.2T2型磁共振成像診療平臺(tái) 與Gd不同，F(xiàn)e是生物體內(nèi)大量存在的基本元素之一，在許多生物過(guò)程中具有非常基本和重要的作用［46］.由于體內(nèi)Fe含量較高，因此從MOF框架中泄漏出的Fe元素一般也不會(huì)產(chǎn)生毒副作用［38］.與Gd和Mn相比，鐵基磁共振成像造影劑可增加T2弛豫速率，并表現(xiàn)出負(fù)向圖像增強(qiáng)，導(dǎo)致磁共振圖像出現(xiàn)暗對(duì)比度效應(yīng).2010年，Horcajada等［47］首先開(kāi)發(fā)了鐵基MOFs用作磁共振成像造影劑.研究中使用MIL-88A（Fe）和MIL-100（Fe）2種MOFs，分別由延胡索酸和均苯三甲酸與氯化鐵反應(yīng)制備，都表現(xiàn)出很高的r2值.通過(guò)H3C-PEG-NH2進(jìn)一步修飾包裹2種納米顆粒后可以降低MOFs在水中的聚集，從而使MIL-88A（Fe）和MIL-100（Fe）的r2值分別由56和73 mmol·L-1·s-1增加到95和92 mmol·L-1·s-1，使其具有更好的成像能力.Zhang等［48］利用MIL-101（Fe）來(lái)遞送未甲基化的磷酸胞嘧啶鳥(niǎo)嘌呤寡核苷酸（CpG ODNs），用于磁共振成像引導(dǎo)的免疫治療.MIL-101（Fe）納米粒子通過(guò)π-π相互作用后修飾CpG ODNs，與游離的CpG ODNs相比，該納米材料顯示出更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，以及體內(nèi)外更高的T2磁共振成像能力.

1.2 計(jì)算機(jī)斷層掃描成像診療平臺(tái)

計(jì)算機(jī)斷層掃描成像作為臨床輔助檢查的重要方法之一，具有良好的空間分辨率和較深的組織穿透性，是利用掃描組織間X射線衰減差異重建的三維灰度成像，為癌癥的可視化診斷提供了良好的依據(jù)［49］.目前，高原子序數(shù)元素如I，Au，Bi和Ba等，由于具有高X射線衰減能力，常被用作小分子計(jì)算機(jī)斷層掃描成像造影劑，以增加靶組織與周圍組織的區(qū)分度.但由于這類小分子造影劑在體內(nèi)清除快，從血管和淋巴管外滲，組織靶向性低及劑量要求高（數(shù)十克）等，嚴(yán)重限制了其應(yīng)用［50］.因此，將Zr，Hf和Bi等高原子序數(shù)金屬元素用于構(gòu)筑MOFs，并進(jìn)行一定的功能化修飾，即可解決上述問(wèn)題，從而提高計(jì)算機(jī)斷層掃描成像指引下的癌癥治療效果.

Lin課題組［51］報(bào)道了UiO-66構(gòu)型的含高原子序數(shù)金屬元素（Zr，Hf）的納米MOFs的構(gòu)建，并展示了其作為計(jì)算機(jī)斷層掃描造影劑的應(yīng)用.Zr和Hf的原子序數(shù)分別為40和72，是潛在的計(jì)算機(jī)斷層掃描造影劑.該研究中，將合成的UiO-66（Hf）納米顆粒用二氧化硅和聚乙二醇包裹以提高其生物相容性，并用于小鼠體內(nèi)成像，在肝臟和脾臟都得到了更高的信號(hào)衰減.該課題組［52］還合成了節(jié)點(diǎn)為Zr12和Hf12簇、配體為卟啉單元的納米MOFs，不僅具有良好的計(jì)算機(jī)斷層掃描成像能力，而且還能在X射線照射下分解水產(chǎn)生羥基自由基實(shí)現(xiàn)放射治療；同時(shí)Hf12簇為節(jié)點(diǎn)的納米MOF還能作為X射線閃爍體，將吸收的X射線能量轉(zhuǎn)移到卟啉配體上，從而激發(fā)卟啉配體產(chǎn)生單線態(tài)氧，達(dá)到放射動(dòng)力學(xué)治療的目的.本課題組［53］也合成了以Zr為節(jié)點(diǎn)、鐵卟啉為配體的納米MOF材料，實(shí)現(xiàn)了計(jì)算機(jī)斷層掃描成像指引下的光動(dòng)力和光熱治療功能.

Bi是天然存在的沒(méi)有放射性的最高原子序數(shù)的元素，因此是一種構(gòu)建計(jì)算機(jī)斷層掃描成像MOFs的理想金屬元素.Farha課題組［54］報(bào)道了一種節(jié)點(diǎn)為［Bi6O4（OH）4（NO3）6（H2O）］（H2O），配體為1，3，6，8-四（4-羧基苯基）芘的一維納米MOF，Bi-NU-901.體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Bi-NU-901造影劑的效率分別比具有相同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的Zr-MOF和商業(yè)化的造影劑碘克沙醇高約7倍和14倍.此外，Bi-NU-901在磷酸鹽緩沖液中的穩(wěn)定性使其進(jìn)一步在體內(nèi)應(yīng)用成為可能.

除了以金屬節(jié)點(diǎn)中的金屬為成像中心外，還可以通過(guò)在金屬節(jié)點(diǎn)上后修飾含高原子序數(shù)元素的有機(jī)分子作為成像中心.Zhang等［55］合成了一種含有單分散二碘取代的硼-二吡咯亞甲基（BODIPY）染料的MOF，即UiO-PDT，用于大鼠原位肝癌模型的計(jì)算機(jī)斷層掃描成像［圖4（A）］.將BODIPY通過(guò)羧基與節(jié)點(diǎn)Zr的配位作用修飾到UiO-66中，制備了尺寸約為70 nm的八面體UiO-PDT.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，UiO-PDT具有良好的生物安全性以及與濃度相關(guān)的X射線衰減效應(yīng)，在濃度為40 mg/mL，R2=0.997時(shí)，衰減值為236 HU［圖4（B）］.從大鼠原位肝癌模型的成像結(jié)果看，UiO-PDT優(yōu)先在腫瘤部位積聚，而非周圍結(jié)締組織和器官，靜脈注射24 h后腫瘤與周圍組織輪廓非常清晰，可獲得最佳成像效果.該研究為構(gòu)建具有計(jì)算機(jī)斷層掃描成像能力、可用于疾病診斷和治療的MOFs提供了可能.

1.3 正電子發(fā)射斷層掃描成像診療平臺(tái)

正電子發(fā)射斷層掃描成像是一種核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，應(yīng)用正電子發(fā)射核素的解體來(lái)可視化體內(nèi)的代謝過(guò)程，具有穿透深度大、劑量要求小、靈敏度高及定量能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)［56］.通常，臨床使用的正電子發(fā)射斷層掃描成像造影劑包含18F（t1/2=109.8 min），11C（t1/2=20.39 min），13N（t1/2=9.965 min），15O（t1/2=2.037 min），68Ga（t1/2=68 min），64Cu（t1/2=12.7 h），89Zr（t1/2=3.27 d）和124I（t1/2=4.176 d）等元素［57］，但是這類臨床造影劑同樣面臨組織特異性差等問(wèn)題，因此通過(guò)將這類元素引入MOFs后可以增加其成像效果.

Hong等［58］通過(guò)在合成過(guò)程中加入鋯的正電子發(fā)射同位素89Zr，開(kāi)發(fā)了具有放射性的UiO-66納米MOF（89Zr-UiO-66），并將其作為放射性示蹤劑.通過(guò)負(fù)載DOX，并進(jìn)一步用芘衍生的聚乙二醇（Py-PGA-PEG）和F3肽配體進(jìn)行表面修飾，以靶向腫瘤細(xì)胞上的核蛋白，并增強(qiáng)腫瘤區(qū)域納米MOF的細(xì)胞攝取和藥物遞送［圖5（A）］.在F3靶向肽修飾后，通過(guò)在不同時(shí)間點(diǎn)將此材料注射到MDA-MB-231腫瘤小鼠后進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描成像研究，發(fā)現(xiàn)MDA-MB-231人乳腺腫瘤細(xì)胞對(duì)89Zr-UiO-66具有選擇性地增強(qiáng)攝取作用［圖5（B）］.毒性評(píng)估結(jié)果證實(shí)，適當(dāng)PEG化的89Zr-UiO-66不會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象造成急性或慢性毒性.由于核仁素對(duì)腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞具有選擇性靶向作用，這種具有放射性的納米MOF可在癌癥治療中得到廣泛應(yīng)用.

Fig.4 CT imaging properties of UiO-PDT[55]

Fig.5 Synthesis and PET imaging properties of 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3[58]

1.4 光學(xué)成像診療平臺(tái)

光學(xué)成像是一種常用的疾病診斷成像技術(shù)，其通過(guò)顯像劑將光轉(zhuǎn)化為熒光或磷光信號(hào)，反映生物體中器官、組織或細(xì)胞的信息，具有操作方便、靈敏度好以及分辨率高等優(yōu)點(diǎn).由于鑭系元素具有穩(wěn)定的強(qiáng)熒光發(fā)射、大而有效的斯托克斯位移和較長(zhǎng)的熒光壽命，因此基于金屬節(jié)點(diǎn)的MOFs光學(xué)成像診療平臺(tái)主要通過(guò)構(gòu)筑鑭系MOFs實(shí)現(xiàn).

Abazari等［59］報(bào)道了一種以9配位Eu（III）為節(jié)點(diǎn)的MOF，Eu：TMU-62-NH2，經(jīng)過(guò)葉酸表面修飾和5-氟尿嘧啶（5-Fu）負(fù)載后進(jìn)行人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的靶向遞送與熒光成像.與無(wú)葉酸修飾的材料相比，葉酸修飾的材料具有更好的癌細(xì)胞靶向能力，表現(xiàn)出更強(qiáng)的紅色熒光發(fā)射.此外，該材料具有在酸性環(huán)境中響應(yīng)釋放5-Fu的能力，可以實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的可控釋放.與單分子的5-Fu相比，該材料具有更大的活性氧產(chǎn)生能力和細(xì)胞凋亡能力.

除了單純的金屬節(jié)點(diǎn)作為光學(xué)成像中心外，還可以通過(guò)后修飾金屬節(jié)點(diǎn)實(shí)現(xiàn)光學(xué)成像中心的引入.Xie等［60］將BODIPY染料通過(guò)羧基與MOFs中的金屬節(jié)點(diǎn)的配位作用引入到MOFs中.通過(guò)溶劑熱法制備了平均直徑為70 nm的八面體UiO-66納米晶體，并通過(guò)溶劑輔助配體交換將羧酸鹽功能化的二碘-BODIYP（I2-BDP）連接到Zr6節(jié)點(diǎn)上，負(fù)載量可以達(dá)到約30%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)），具有良好的熒光成像能力和光動(dòng)力治療效果.

2 基于(后修飾)有機(jī)配體的癌癥診療平臺(tái)

有機(jī)配體在MOFs中扮演了非常重要的角色，也是MOFs區(qū)別于一般無(wú)機(jī)材料的重要部分，有機(jī)配體構(gòu)型和功能的可設(shè)計(jì)性造就了MOFs結(jié)構(gòu)和功能的多樣性.因此，通過(guò)有機(jī)配體的設(shè)計(jì)及后修飾，可以賦予MOFs各種成像性質(zhì)及治療功能.

2.1 磁共振成像診療平臺(tái)

除了在MOFs節(jié)點(diǎn)中引入金屬外，有機(jī)配體也可以負(fù)載和修飾金屬離子，因此有機(jī)配體也可以作為磁共振成像的中心.Yin等［61］將順磁性金屬離子螯合到有機(jī)配體卟啉環(huán)中制備金屬卟啉MOFs，用于T1加權(quán)磁共振成像引導(dǎo)的癌癥治療.通過(guò)將順磁性Mn離子螯合到卟啉環(huán)中，金屬卟啉MOFs具有卓越的T1加權(quán)磁共振對(duì)比能力、高光熱轉(zhuǎn)換和熱響應(yīng)NO釋放性質(zhì).體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，磁共振成像顯示金屬卟啉MOFs通過(guò)靜脈注射到小鼠體內(nèi)后可在腫瘤部位有效積累.經(jīng)過(guò)808 nm激光照射下的光熱治療和NO氣體治療后，腫瘤被完全抑制，說(shuō)明該金屬卟啉MOFs在磁共振指引治療中的應(yīng)用潛力.

2.2 正電子發(fā)射斷層掃描成像診療平臺(tái)

Wang等［62］通過(guò)原位聚合策略制備了聚合物包裹的納米MOFs，具有很強(qiáng)的生理穩(wěn)定性，用于正電子發(fā)射斷層掃描成像引導(dǎo)的可控藥物遞送.鋯基卟啉MOF（Zr-MOF）、MIL-101（Fe）、ZIF-8和UiO-66等MOFs可用于錨定雙［2-（甲基丙烯酰氧基）乙基］磷酸鹽（BMAP）配體，在表面形成由不同單體［如N，N′-雙（丙烯酰）半胱氨酸、丙烯酸、聚（乙二醇）二丙烯酸酯、熒光素二甲基丙烯酸酯和聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯］制成的聚合物涂層，最終得到聚合物包裹的MOFs.與原始MOFs相比，聚合物包裹的MOFs在磷酸緩沖液和細(xì)胞培養(yǎng)基RPMI-1640中的穩(wěn)定性顯著增強(qiáng).同時(shí)，聚合物包覆MOFs的穩(wěn)定性也與包裹在表面的單體類型有關(guān).以卟啉Zr-MOF為例，利用卟啉中心與64Cu配位得到的Zr-MOF在A431荷瘤小鼠中表現(xiàn)出良好的正電子發(fā)射斷層掃描成像能力.重要的是，與64Cu標(biāo)記的Zr-MOF相比，64Cu標(biāo)記的聚合物包裹的Zr-MOF由于延長(zhǎng)了血液循環(huán)時(shí)間而在腫瘤區(qū)域?qū)崿F(xiàn)了顯著的積累，具有更好的監(jiān)測(cè)和治療效果.

2.3 光學(xué)成像診療平臺(tái)

有機(jī)熒光小分子具有生物相容性好、熒光量子產(chǎn)率高及易設(shè)計(jì)合成等特點(diǎn)，是一種理想的光學(xué)成像試劑.但往往由于水溶性低及組織靶向能力差等問(wèn)題而受到限制.因此，通過(guò)將此類分子設(shè)計(jì)成多齒有機(jī)配體，用以構(gòu)筑納米MOFs，有望解決上述問(wèn)題.

Zhang等［63］報(bào)道了一種用仿生癌細(xì)胞膜包裹的MOF納米材料（mCGP），用于熒光成像引導(dǎo)的癌癥饑餓和光動(dòng)力協(xié)同治療.由Zr6團(tuán)簇和四羧基苯基卟啉（TCPP）制備球形PCN-224 MOF，通過(guò)靜電作用負(fù)載葡萄糖氧化酶（GOx）和過(guò)氧化氫酶（CAT），然后包裹癌細(xì)胞膜，制備了具有10 nm均勻外脂質(zhì)雙分子層的仿生核殼材料mCGP.由于仿生表面的修飾，mCGP的免疫逃逸和同源靶向能力將顯著提高其對(duì)腫瘤的靶向和滯留效應(yīng).一旦進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞中，mCGP裝載的CAT可以將H2O2分解為O2，從而改善缺氧微環(huán)境中的O2含量，而GOx可以促進(jìn)葡萄糖的消耗，對(duì)腫瘤進(jìn)行有效的饑餓治療.此外，在光照射下，TCPP具有光動(dòng)力治療的功能.同時(shí)，通過(guò)體內(nèi)熒光成像測(cè)試可以跟蹤靜脈給藥后mCGP在腫瘤部位的積累情況，確定給藥后光照的時(shí)間以及藥物的代謝情況.

聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）分子是一類在單分散狀態(tài)不發(fā)光，聚集狀態(tài)下發(fā)強(qiáng)熒光的分子，具有良好的光穩(wěn)定性、大的斯托克斯位移以及高效的活性氧產(chǎn)生能力等特點(diǎn)，是一類理想的生物成像和治療分子［64，65］.本課題組［66］設(shè)計(jì)了含AIE分子的納米MOF復(fù)合材料，用于熒光成像指引的光動(dòng)力和化學(xué)動(dòng)力聯(lián)合治療乳腺癌.如圖6所示，將AIE分子單元設(shè)計(jì)修飾到對(duì)苯二甲酸中，用于構(gòu)筑含AIE分子的UiO-66構(gòu)型A-NUiO MOF，為了克服水對(duì)AIE分子熒光發(fā)射的干擾，在其表面修飾一層疏水的小分子層十二烷二酸（DCDA），然后再在其表面修飾銅摻雜的ZIF-8層，得到熒光猝滅和光動(dòng)力功能抑制的核殼型納米材料A-NUiO@DCDA@ZIF-Cu.當(dāng)該材料進(jìn)入腫瘤微環(huán)境之后，由于外層ZIF-Cu在弱酸性和高GSH含量條件下不穩(wěn)定而降解，從而導(dǎo)致疏水核A-NUiO@DCDA聚集，增加其在腫瘤的滯留時(shí)間，同時(shí)恢復(fù)熒光發(fā)射和增強(qiáng)光動(dòng)力效果，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)的熒光成像與光動(dòng)力治療.此外，ZIF-Cu降解釋放的Cu2+能消耗谷胱甘肽，生成的Cu+能進(jìn)行化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療，進(jìn)一步增加了腫瘤的治療效果.

Fig.6 Schematic illustration of the synthesis process and theranostic features of A-NUiO@DCDA@ZIF-Cu[66]

除了直接利用構(gòu)筑MOFs的有機(jī)配體作為光學(xué)成像診療分子外，還可以通過(guò)后修飾有機(jī)配體引入光學(xué)成像診療試劑.Lin課題組［67］合成了有機(jī)配體氨基功能化的MIL-101（Fe）納米顆粒，通過(guò)氨基與羧基或烯丙基溴的反應(yīng)后修飾光學(xué)成像試劑BODIPY，負(fù)載量可達(dá)11.6%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)），進(jìn)一步修飾一層二氧化硅層后，可以實(shí)現(xiàn)較好的熒光成像能力，而負(fù)載鉑類前藥可以進(jìn)行化學(xué)療法殺死腫瘤細(xì)胞.

2.4 光聲成像診療平臺(tái)

光聲成像是生物組織吸收脈沖激光產(chǎn)生光聲信號(hào)而形成的一種獨(dú)特的無(wú)創(chuàng)、非電離醫(yī)學(xué)影像檢測(cè)技術(shù)，是研究靶向組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)、病理特征和代謝功能的重要工具，特別適用于癌癥的早期診斷和治療監(jiān)測(cè)［68］.與其它成像技術(shù)一樣，MOFs也被用作光聲成像試劑，以獲得高質(zhì)量成像引導(dǎo)下的增強(qiáng)癌癥治療效果.

Zhou等［69］利用鈀與四吡啶基卟啉（TPyP）外圍吡啶基團(tuán)的配位，合成了一種卟啉Pd-MOF.在Pd-MOF中對(duì)單原子Pd進(jìn)行還原加氫后，得到的PdH-MOF具有分布均勻的納米級(jí)尺寸、良好的水分散性、優(yōu)良的光熱效率（光熱轉(zhuǎn)換效率為44.2%）與光聲成像性能、持續(xù)的還原釋氫行為以及高的腫瘤靶向性.因此，得到的PdH-MOF納米顆粒具有光聲成像引導(dǎo)下的光熱和氫氣協(xié)同治療癌癥的作用.

本課題組［70］以光聲成像分子5，15-二（對(duì)苯甲酸）細(xì)菌卟吩（H2DBBC）為配體，Hf（6μ3-0）（4μ3-OH）4為節(jié)點(diǎn)，合成了一種多功能的細(xì)菌葉綠素基MOF納米片，DBBC-UiO，用于缺氧腫瘤的光聲成像引導(dǎo)的光動(dòng)力治療［圖7（A）］.DBBC-UiO納米片長(zhǎng)約220 nm，厚約4.6 nm，表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，在754 nm處有強(qiáng)烈的近紅外吸收峰，可進(jìn)行較深組織的光動(dòng)力治療.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DBBC-UiO在近紅外激光照射下，既可以通過(guò)II型光動(dòng)力機(jī)制產(chǎn)生1O2，也可以通過(guò)I型光動(dòng)力機(jī)制在嚴(yán)重缺氧微環(huán)境中產(chǎn)生大量的超氧陰離子自由基（·O2-），從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡.進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，該材料在MCF-7荷瘤小鼠中表現(xiàn)出良好的生物相容性、優(yōu)秀的光聲成像能力和顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用［圖7（B）和（C）］，為利用基于MOF的納米平臺(tái)對(duì)缺氧實(shí)體腫瘤進(jìn)行成像引導(dǎo)的光動(dòng)力治療提供了新的機(jī)會(huì).

Fig.7 Synthesis,PA imaging and tumor therapy properties of DBBC-UiO[70]

3 基于MOFs復(fù)合物的癌癥診療平臺(tái)

MOFs具有可調(diào)的孔道尺寸、超高的比表面積和孔隙率以及可設(shè)計(jì)的降解性質(zhì)，是一種理想的成像試劑和活性藥物載體，特別對(duì)于一些疏水性的、在血液循環(huán)中易被清除的物質(zhì)，可以顯著增加其腫瘤積聚.

3.1 磁共振成像診療平臺(tái)

Yang課題組［71］將具有T2加權(quán)磁共振成像能力的Fe3O4納米顆粒原位負(fù)載到UiO-66中，得到核殼結(jié)構(gòu)的Fe3O4@UiO-66，然后與水溶性羧酸鹽柱［6］芳烴（WP6）納米閥反應(yīng)形成智能診療納米復(fù)合物，F(xiàn)e3O4@UiO-66@WP6，用于磁共振成像引導(dǎo)的宮頸癌治療［圖8（A）］.Fe3O4@UiO-66核殼納米復(fù)合物通過(guò)將具有高負(fù)載抗腫瘤藥物5-Fu能力的UiO-66-NH2殼層生長(zhǎng)在具有優(yōu)異的磁共振成像能力和磁分離效應(yīng)的Fe3O4核表面制備.隨后，WP6納米閥通過(guò)與UiO-66-NH2殼層上含有的1-（6-溴己基）溴化吡啶的動(dòng)態(tài)主-客體相互作用修飾到Fe3O4@UiO-66納米復(fù)合物表面，制得在病理環(huán)境下具有多刺激響應(yīng)性藥物釋放能力的Fe3O4@UiO-66@WP6.值得注意的是，該智能診療納米平臺(tái)具有良好的生物相容性，優(yōu)異的T2加權(quán)磁共振能力［圖8（B）］以及對(duì)HeLa細(xì)胞的卓越殺傷作用.有趣的是，WP6納米閥的存在可使藥物持續(xù)釋放超過(guò)7 d，這證明了超分子納米閥在藥物可控釋放方面的有效性和可調(diào)性.該研究為配有超分子納米閥的MOF基納米復(fù)合物用于癌癥診斷和治療提供了可能.

Fig.8 Synthesis,MRI imaging and chemotherapy properties of Fe3O4@UiO-66@WP6[71]

3.2 計(jì)算機(jī)斷層掃描成像診療平臺(tái)

Han等［72］利用Au納米棒（NRs）的計(jì)算機(jī)斷層掃描成像性質(zhì)，將其與ZIF-8構(gòu)建了一種Janus納米復(fù)合材料，即LA-AuNR/ZIF-8，用于H22荷瘤小鼠的計(jì)算機(jī)斷層掃描成像引導(dǎo)的化學(xué)-光熱協(xié)同治療.該體系中，在聚丙烯酸的作用下ZIF-8被組裝到Au NRs上，然后在側(cè)表面上修飾靶向基團(tuán)乳酸，制得Janus構(gòu)型的LA-AuNR/ZIF-8.為了評(píng)估該系統(tǒng)的藥物傳遞能力，將DOX作為模型藥物負(fù)載到LA-AuNR/ZIF-8中，載藥量為30%，可以在弱酸性pH條件/近紅外刺激下響應(yīng)釋放.值得注意的是，由于Au NRs的存在，LA-AuNR/ZIF-8表現(xiàn)出33%的光熱轉(zhuǎn)換效率，顯示出良好的光熱治療能力和計(jì)算機(jī)斷層掃描成像能力.因此，具有良好生物相容性和雙刺激響應(yīng)藥物釋放的LA-AuNR/ZIF-8在近紅外激光照射下表現(xiàn)出有效的計(jì)算機(jī)斷層掃描成像引導(dǎo)的協(xié)同化療和光熱治療效果.

3.3 光學(xué)成像診療平臺(tái)

持久性發(fā)光納米顆粒（PLNPs）具有一種獨(dú)特的光學(xué)現(xiàn)象，即使在移除激發(fā)光源后，也會(huì)連續(xù)發(fā)射數(shù)秒或數(shù)小時(shí)［73］.基于這些優(yōu)勢(shì)，Xie等［74］報(bào)道了ZIF-8納米顆粒與鉻摻雜的ZGGO近紅外PLNPs的復(fù)合物，使得該核殼多功能納米復(fù)合物在近紅外光譜區(qū)域發(fā)射，可在體內(nèi)條件下消除自體熒光干擾并獲得深部組織穿透和低輻照損傷.在該研究中，PLNPs提供了長(zhǎng)期的近紅外持續(xù)發(fā)光信號(hào)，用于具有紅光可充電特性的自熒光生物成像，而具有較好生物相容性的ZIF-8提供了一個(gè)外殼結(jié)構(gòu)，用以負(fù)載抗癌藥物DOX.所制備的ZGGO@ZIF-8-DOX多功能復(fù)合物通過(guò)DOX熒光和近紅外持續(xù)發(fā)光實(shí)現(xiàn)了4T1小鼠乳腺腺癌細(xì)胞的雙重成像，并可作為pH響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)，在體內(nèi)腫瘤熒光成像和治療方面表現(xiàn)出非常好的效果.

量子點(diǎn)（QDs）是一種半導(dǎo)體納米晶，通常在2～10 nm的大小范圍內(nèi)，具有尺寸依賴的熒光發(fā)射［75］.與傳統(tǒng)熒光分子相比，QDs的光致發(fā)光帶窄、吸收窗寬、摩爾消光系數(shù)大、光漂白率低、量子產(chǎn)率高且化學(xué)穩(wěn)定性好，因此在各種領(lǐng)域都具有廣闊的應(yīng)用前景，而其與MOFs的結(jié)合近年來(lái)引起了人們的關(guān)注［76］.特別是熒光碳點(diǎn)（C-dots），作為一類新型的量子點(diǎn)和納米碳，與有毒的金屬基量子點(diǎn)相比，具有較強(qiáng)的熒光強(qiáng)度、較高的物理化學(xué)穩(wěn)定性和較低的毒性，具有很高的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值［77］.本課題組［78］設(shè)計(jì)合成了一種“火龍果”型的MOF碳點(diǎn)復(fù)合物，用于熒光成像指引的光動(dòng)力治療（圖9）.通過(guò)在卟啉MOF，PCN-224中負(fù)載具有上轉(zhuǎn)換性質(zhì)的C-dots，可以在近紅外激光（808 nm）照射下激發(fā)碳點(diǎn)，再將能量轉(zhuǎn)移到卟啉上，進(jìn)行熒光成像和光動(dòng)力治療.同時(shí)在MOF表面修飾TPP后，可以實(shí)現(xiàn)線粒體靶向功能，達(dá)到更好的光動(dòng)力治療效果.

Fig.9 Schematic illustration of the structure of PCDTs and their application to 808 nm NIR light-activated and mitochondria-targeted PDT[78]

Fig.10 Synthesis,PA imaging and chemo/photothermal tumor therapy properties of MCH NPs[79]

3.4 光聲成像診療平臺(tái)

Chen等［79］利用MIL-100（Fe）制備了多功能MOF納米復(fù)合物，用于光聲成像引導(dǎo)的化療/光熱聯(lián)合治療.MIL-100（Fe）可以高效負(fù)載姜黃素作為化療藥物，并在表面包覆聚多巴胺（PDA），賦予其光聲成像性質(zhì)和光熱轉(zhuǎn)換性能，同時(shí)增強(qiáng)納米復(fù)合物在體循環(huán)中的穩(wěn)定性和生物相容性.最后在表面進(jìn)一步與PDA反應(yīng)修飾透明質(zhì)酸（HA），以特異性靶向CD44過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞.研究結(jié)果（圖10）顯示，該納米復(fù)合物在腫瘤部位明顯聚集，并實(shí)現(xiàn)了光聲成像引導(dǎo)下的化療/光熱聯(lián)合治療，得到了良好的治療效果.

本課題組［80］報(bào)道了一種乏氧響應(yīng)的Cu-MOF/Ce6納米復(fù)合物，用于精準(zhǔn)遞送藥物至深層腫瘤進(jìn)行光聲成像引導(dǎo)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)/聲動(dòng)力學(xué)聯(lián)合治療.研究表明，尺寸可變的Cu-MOF/Ce6通過(guò)EPR效應(yīng)在腫瘤中有效積累，在乏氧條件下降解后釋放Cu2+和Ce6，然后滲透到腫瘤深層組織.內(nèi)化的Cu2+和細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)的GSH之間發(fā)生氧化還原反應(yīng)誘導(dǎo)GSH耗盡，并通過(guò)類芬頓反應(yīng)觸發(fā)Cu+介導(dǎo)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療，而釋放的Ce6在超聲作用下進(jìn)行聲動(dòng)力治療，同時(shí)表現(xiàn)出光聲成像的性質(zhì).

4 基于MOFs衍生物的癌癥診療平臺(tái)

MOFs作為一種規(guī)則有序的有機(jī)-無(wú)機(jī)多孔材料，通過(guò)高溫?zé)峤饪梢圆糠直３挚椎篮烷L(zhǎng)程結(jié)構(gòu)，從而得到多孔的碳材料或者金屬/金屬氧化物與碳的復(fù)合材料，這種材料可以保持原有MOFs的多孔性，得到含單原子的仿生酶性質(zhì)，并改變其光學(xué)聲學(xué)等性質(zhì)，從而拓展其在生物成像與治療中的應(yīng)用.此外，也可以利用MOFs作為模板，合成具有特定結(jié)構(gòu)和功能的納米材料，實(shí)現(xiàn)特定的生物成像與治療功能.

Fig.11 Synthesis,MRI imaging and PDT properties of MCOPP-Ce6[81]

4.1 磁共振成像診療平臺(tái)

Zhao等［81］報(bào)道了一種MOF衍生的介孔納米酶，具有模擬過(guò)氧化氫酶的活性，用于分解雙氧水產(chǎn)生氧氣，緩解腫瘤乏氧，增強(qiáng)光動(dòng)力治療活性.如圖11（A）和（B）所示，通過(guò)在空氣中一步煅燒硅包覆的Mn3［Co（CN）6］2MOF可以得到單分散的MnCoO納米顆粒，進(jìn)一步負(fù)載Ce6和表面PEG化修飾后得到最終的MOFs衍生納米酶MCOPP-Ce6.由于MOFs固有的介孔特性，在煅燒過(guò)程中保持了良好的三維介孔納米結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出增強(qiáng)的光動(dòng)力學(xué)治療效果.該納米酶在H2O2的存在下表現(xiàn)出良好的過(guò)氧化氫酶模擬活性，產(chǎn)生大量O2，在激光照射下O2的持續(xù)供給有利于MCOPP-Ce6產(chǎn)生更多的1O2［圖11（C）］，增強(qiáng)光動(dòng)力治療效果.由于Mn元素的存在，該納米酶表現(xiàn)出較強(qiáng)的磁共振成像信號(hào)，r2值為56.4 mmol·L-1·s-1，可以示蹤腫瘤內(nèi)隨時(shí)間變化的藥物積累程度，從而更好地確定給藥后光動(dòng)力治療的時(shí)間點(diǎn)以及藥物的代謝情況［圖11（D）］.

Pan等［82］以ZIF-8為模板，合成了MOF衍生的雙層中空硅酸錳納米顆粒（DHMS），DHMS具有磁共振成像引導(dǎo)的聲動(dòng)力治療功能.該研究以ZIF-8為模板，選擇性部分刻蝕ZIF-8，在其表面包覆一層介孔二氧化硅形成蛋黃蛋白結(jié)構(gòu)的ZIF-8@mSiO2，最后引入Mn2+刻蝕ZIF-8原位形成中空結(jié)構(gòu)的硅酸錳納米顆粒（DHMS）.Mn2+賦予了該納米材料磁共振成像的能力，中空結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了超聲引起的ROS產(chǎn)生能力，最終實(shí)現(xiàn)了磁共振成像引導(dǎo)的增強(qiáng)聲動(dòng)力診療性質(zhì).

4.2 光聲成像診療平臺(tái)

Yang等［83］通過(guò)一步法合成了ZIF-8衍生碳納米顆粒（ZCNs），以實(shí)現(xiàn)光聲成像引導(dǎo)的癌癥光療，并研究了納米顆粒尺寸對(duì)光療和光聲成像性質(zhì)的影響（圖12）.由體內(nèi)光聲成像監(jiān)測(cè)可知，ZCNs作為光熱劑和光敏劑，在近紅外激光照射下可以同時(shí)產(chǎn)生熱量和活性氧，導(dǎo)致有效的腫瘤消融.此外，納米顆粒尺寸的增加可以增強(qiáng)光療效果和光聲信號(hào)強(qiáng)度.

Fig.12 Synthesis,PA imaging and PDT/PTT tumor therapy properties of ZCNs[83]

5 總結(jié)與展望

本文從MOFs結(jié)構(gòu)出發(fā)，介紹了將癌癥診療藥物負(fù)載到MOFs中的4種策略，包括（后修飾）金屬節(jié)點(diǎn)、（后修飾）有機(jī)配體、MOFs復(fù)合物和MOFs衍生物，并總結(jié)了MOFs在磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描成像、正電子發(fā)射斷層掃描成像、光學(xué)成像和光聲成像等多種成像技術(shù)指導(dǎo)下作為多功能癌癥診斷和治療平臺(tái)的最新進(jìn)展和成果.將成像技術(shù)和治療策略整合在一個(gè)系統(tǒng)中，開(kāi)發(fā)基于MOFs成像引導(dǎo)的精確診療平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的同時(shí)診斷和治療.迄今，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多優(yōu)秀的MOFs平臺(tái)以滿足癌癥治療中日益增長(zhǎng)的特殊需求.如前文所述，MOFs作為智能診療平臺(tái)，主要依靠其易后修飾、孔隙和功能可調(diào)、結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)等獨(dú)特性質(zhì)，證明了MOFs在癌癥治療中的巨大應(yīng)用潛力.

盡管在實(shí)驗(yàn)室研究中取得了顯著的進(jìn)展，但MOFs在癌癥的診斷和治療中仍然面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，這限制了其在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用.首先，MOFs的毒性和生物安全性是臨床應(yīng)用前需要研究的關(guān)鍵問(wèn)題.由于MOFs種類的多樣性，其毒性與其組成、尺寸、穩(wěn)定性和物理化學(xué)性質(zhì)密切相關(guān).同時(shí)，還應(yīng)考慮人體不同活體組織的耐受性.因此，有必要對(duì)各種MOFs的毒性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià).目前報(bào)道的許多關(guān)于MOFs毒性的優(yōu)秀研究工作主要集中在急性毒性和短期毒性，而對(duì)長(zhǎng)期毒性的研究較少，這需要大量長(zhǎng)期的體內(nèi)和組織積累研究.此外，通過(guò)Fe，Ca及Zr等具有高度生物相容性的金屬離子為金屬節(jié)點(diǎn)，內(nèi)源性分子為有機(jī)配體構(gòu)筑的MOFs可以有效降低其內(nèi)在毒性.

其次，由于癌癥的復(fù)雜性和多樣性，有必要開(kāi)發(fā)智能和多功能的MOFs診療系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)癌癥的精準(zhǔn)治療.重要的是，動(dòng)物腫瘤模型與實(shí)際的人類腫瘤之間存在顯著差異.許多MOFs診療平臺(tái)在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了出色的抗腫瘤能力，但對(duì)實(shí)際人類腫瘤的治療效果仍需綜合評(píng)價(jià).此外，雖然目前報(bào)道的主動(dòng)靶向配體可以部分提高腫瘤細(xì)胞對(duì)載體的內(nèi)化能力，但開(kāi)發(fā)只針對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)副作用的納米藥物仍是亟待解決的問(wèn)題.幸運(yùn)的是，MOFs表面的各種官能團(tuán)，如—NH2，—COOH，—N3等可以保證靶點(diǎn)配體的成功修飾.

最后，由于MOFs是一種通過(guò)配位作用自組裝形成的材料，因此不同批次間保證相同成分、形貌與尺寸的高質(zhì)量制備是一大挑戰(zhàn).特別是一些整合多種成像和治療功能于一體的復(fù)合材料，往往制備步驟多，過(guò)程繁瑣，質(zhì)控難度大.但是隨著納米合成技術(shù)的發(fā)展，納米工藝技術(shù)的成熟，納米MOFs的可控合成也會(huì)不斷成熟和穩(wěn)定.總之，雖然MOFs作為臨床診療仍然面臨著長(zhǎng)期的挑戰(zhàn)，但已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展.由于MOFs具有可精確定制的獨(dú)特性能，未來(lái)將會(huì)廣泛應(yīng)用于臨床.