張雪純，紀(jì)雪瑩，余潤(rùn)芷，黃一沁

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040

老年人腸道菌群種類減少、活動(dòng)水平降低以及住院等因素均會(huì)對(duì)衰老進(jìn)程產(chǎn)生一定的影響。 腸道菌群還與神經(jīng)退行性病變以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知行為改變密切相關(guān)［1］。 有研究表明，腸道菌群可促使神經(jīng)性退化疾病的發(fā)展，并伴有認(rèn)知功能減退。 根據(jù)腸道菌群會(huì)影響神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的這一特性，可將其作為一種專門預(yù)測(cè)老年患者預(yù)后軌跡的指標(biāo)，值得進(jìn)一步探討。 同時(shí)，住院可引起腸道菌群失調(diào)，住院期間腸道菌群失調(diào)可加速老年人群的認(rèn)知功能從衰弱狀態(tài)向殘疾或死亡的結(jié)局發(fā)展。 社區(qū)或醫(yī)院的老年人群，其腸道菌群的種群多樣性和物種豐富度的改變存在著明顯的差異性，有待進(jìn)一步深入研究［2］。 本文就住院老年患者認(rèn)知功能障礙與腸道菌群的關(guān)系作一綜述，以期加深對(duì)該人群患病特點(diǎn)的了解，并為今后的臨床診斷工作提供參考。

1 住院老年患者腸道菌群改變及影響因素

老年患者在住院期間由于腸道菌群失調(diào)及其他干擾因素，使原本就失衡的人體微生物生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生了進(jìn)一步的轉(zhuǎn)變。 如社區(qū)或居家的老年人群具有較高水平的短鏈脂肪酸和較低的衰弱程度，而長(zhǎng)期住院的老年人群不僅腸菌組成多樣性明顯減少，且炎癥標(biāo)志物增多，在生活、認(rèn)知和營(yíng)養(yǎng)水平評(píng)價(jià)等方面的分?jǐn)?shù)也很明顯較低。

并且對(duì)于ICU 的住院老年患者，很少有研究去評(píng)估其腸道微生物的構(gòu)成特征。 目前有部分研究用“病原體組”這個(gè)詞來(lái)界定重癥感染患者的腸道微生物群特征［3］。 這在臨床上意味著有可能會(huì)發(fā)生繼發(fā)感染，如艱難梭菌性腸炎及其他不良后果，艱難梭菌感染（CDI）可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率。 老年住院患者是艱難梭菌感染及其不良預(yù)后的高風(fēng)險(xiǎn)群體，住院期間抗生素和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的使用已被證實(shí)為 CDI 的主要危險(xiǎn)因素［4］。 CDI 可導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，產(chǎn)丁酸菌的減少以及產(chǎn)乳酸菌的增多極有可能是艱難梭菌感染所致的腸道菌群失調(diào)中最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)［5］。 而過(guò)度表達(dá)的阿克曼菌屬則是引起院內(nèi)腹瀉的另一預(yù)測(cè)指標(biāo)，該菌群指標(biāo)可預(yù)測(cè) CDI 的不良預(yù)后［5］。

有研究顯示住院期間腸道病原菌的過(guò)度表達(dá)與疾病的臨床進(jìn)程也有很大關(guān)系。 最嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)主要發(fā)生在需住院治療的腦部疾病或自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者當(dāng)中。 因此，特定腸道微生物群變化可以預(yù)測(cè)住院患者未來(lái)是否需要再次入院治療［6］。

2 住院老年患者認(rèn)知功能障礙及不良結(jié)局

認(rèn)知功能障礙是指由多種因素引起的不同程度的認(rèn)知障礙［7］。 與社區(qū)老年人相比，住院老年患者中認(rèn)知障礙更為常見［8］。 住院老年患者?；嫉恼J(rèn)知障礙疾病包括阿爾茲海默病、帕金森病等。

對(duì)于老年患者而言，住院是一種疊加的應(yīng)激因素。 它導(dǎo)致了老年人認(rèn)知障礙向不良結(jié)局的加速轉(zhuǎn)變。 且認(rèn)知功能障礙會(huì)增加老年患者在住院期間發(fā)生另一種老年綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，與患者的預(yù)后不良有關(guān)［9］。 有研究結(jié)果顯示，老年認(rèn)知功能障礙住院患者與認(rèn)知功能正常的患者一年后不良結(jié)局（死亡、衰弱和HRQoL 下降）發(fā)生率存在顯著差異，提示認(rèn)知功能障礙與不良健康結(jié)局的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［10］。

3 腸道菌群對(duì)老年認(rèn)知障礙疾病的影響機(jī)制

3.1 腸道菌群對(duì)帕金森病的影響機(jī)制帕金森病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，常見于老年人群。 該病的特征性標(biāo)志物為路易小體，是一種由α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊形成的包涵體。 有研究證實(shí)，腸道微生物能夠提高α-突觸核蛋白的抗炎活性，誘發(fā)天然免疫應(yīng)答，引起神經(jīng)炎癥和多巴胺神經(jīng)元死亡或凋亡，最終導(dǎo)致帕金森病。 此外，腸道微生物可破壞清理α-突觸核蛋白的機(jī)制，使α-突觸核蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量沉淀［11］。

帕金森患者的血腦屏障易受損，這種情況下，大腦也更易受神經(jīng)毒素干擾。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腸道微生物通過(guò)影響血腦屏障通透性，加速帕金森病的發(fā)病進(jìn)程。 也有研究表明，腸道微生物可通過(guò)腸-腦軸對(duì)包括多巴胺在內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)分泌與代謝起調(diào)控作用［12］，這對(duì)未來(lái)治療帕金森病的靶點(diǎn)選擇起到了關(guān)鍵參考意義。

3.2 腸道菌群對(duì)阿爾茲海默病的影響機(jī)制阿爾茨海默病是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的衰老退化性認(rèn)知障礙疾病，在老年人中也較為常見。 阿爾茨海默病的特點(diǎn)為細(xì)胞外淀粉樣斑塊沉積。 腸道微生物能分泌大量的淀粉樣物質(zhì)和LPS，可調(diào)控該疾病信號(hào)通路，促進(jìn)與該病相關(guān)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加速疾病進(jìn)展［13］。

Meta 分析表明，阿爾茨海默病與腸道微生物之間有較強(qiáng)相關(guān)性［14］。 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道與血-腦屏障通透性增高，腸道微生物及其產(chǎn)物移位后侵入大腦，可致大腦神經(jīng)損傷，促使阿爾茨海默病的發(fā)生［15］。

腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸在正常情況下能夠保持血腦屏障的通透性，防止干擾因素穿透血腦屏障，保護(hù)大腦認(rèn)知功能。 當(dāng)腸道菌群失調(diào)后，短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少，血腦屏障受損從而加重了疾病進(jìn)展。 同理，腸道微生物產(chǎn)物丁酸對(duì)神經(jīng)功能和記憶儲(chǔ)存也有一定的積極作用，阿爾茨海默病患者體內(nèi)的丁酸水平明顯減少，因此，丁酸可以作為一種未來(lái)治療阿爾茨海默病的新方向與靶點(diǎn)［16］。

4 針對(duì)住院老年認(rèn)知障礙患者的菌群療法及綜合干預(yù)療法

腸道微生物可通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、新陳代謝、免疫途徑等多種方式對(duì)老年人群的認(rèn)知功能進(jìn)行干預(yù)。 有研究表明，腸道微生物在認(rèn)知障礙的發(fā)病與治療中起著較為關(guān)鍵的作用［17-19］。

隨著微生物學(xué)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示，改變飲食和調(diào)節(jié)腸道菌群可以幫助延緩住院老年患者認(rèn)知障礙的發(fā)展。 有一些研究表明益生菌可提高老年人的認(rèn)知能力如思維靈敏度等，也可減輕壓力，并可改善腸道菌群構(gòu)成比例［20］。 因此在住院期間通過(guò)菌群療法對(duì)老年患者的認(rèn)知障礙進(jìn)行干預(yù)治療，可以作為一種有效改善病情的手段。 與傳統(tǒng)護(hù)理相比，多成分、個(gè)性化和漸進(jìn)式運(yùn)動(dòng)計(jì)劃也為改善老年住院患者的認(rèn)知功能提供了有效的治療［21］。

4.1 帕金森病的菌群干預(yù)療法由于帕金森病的發(fā)病與腸道菌群的紊亂密切相關(guān)，故可以通過(guò)補(bǔ)充益生菌來(lái)治療和干預(yù)帕金森病。 益生菌可以促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌，減少炎性物質(zhì)產(chǎn)生，緩解腦部神經(jīng)損傷。 乳酸菌和雙歧桿菌可調(diào)節(jié)人體內(nèi)的微生物組成，改善認(rèn)知障礙。

有研究表明，糞菌移植也可改善患有認(rèn)知障礙的患者的精神癥狀，也可作為未來(lái)研究的新方向之一。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，向模型鼠腸道內(nèi)移植帕金森患者的糞便微生物，會(huì)使帕金森病的進(jìn)展更迅速，認(rèn)知障礙癥狀也更加明顯［22］。該項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示，腸道菌群將是干預(yù)帕金森病的一個(gè)新靶點(diǎn)。

4.2 阿爾茲海默病的菌群標(biāo)志物及療法通過(guò)評(píng)估腸道菌群的數(shù)量改變和種類差異，可以作為未來(lái)診斷阿爾茲海默病的特征性菌群標(biāo)志物。 阿爾茨海默病患者體內(nèi)腸道菌群α 多樣性顯著下降，其β 多樣性也有明顯的改變。 菌群的種類比例也發(fā)生了改變，如擬桿菌變多，而厚壁菌和放線菌的數(shù)量卻明顯減少［23］。

目前通過(guò)對(duì)阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)理的深入了解，逐步發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)腸道微生物改善和治療阿爾茲海默病患者的認(rèn)知損傷和病理改變，如通過(guò)益生菌干預(yù)手段，可減緩患者體內(nèi)β 淀粉樣蛋白產(chǎn)生，降低炎性物質(zhì)分泌，從而有助于改善患者認(rèn)知能力。 因此，未來(lái)在預(yù)防和治療阿爾茲海默病方面，腸道菌群或?qū)⒊蔀橹委煹男掳悬c(diǎn)和新思路。

4.3 體育鍛煉與營(yíng)養(yǎng)綜合干預(yù)療法腸道微生物可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和腸-腦軸來(lái)影響老年人群的健康。 多樣化的腸道微生物已被證明是有益的；然而，老年人的腸道微生物往往不那么多樣化。 而營(yíng)養(yǎng)和體力活動(dòng)被認(rèn)為是影響腸道菌群組成和多樣性的兩個(gè)主要因素［24］。

為預(yù)防再次住院，強(qiáng)化身體鍛煉與營(yíng)養(yǎng)療法也已成為一項(xiàng)針對(duì)有住院史的老年患者的新型治療方法。 有證據(jù)表明，該方法具有調(diào)節(jié)老年人群腸道菌群的能力［25］，經(jīng)常有體力活動(dòng)的老年人群體內(nèi)的微生物種群分布也更加均勻，此前已被證明為有益菌種的普氏桿菌豐度更高，胃腸道癥狀較少，且健康狀況更好［24］。 因此應(yīng)在住院結(jié)束時(shí)對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和體力活動(dòng)水平進(jìn)行評(píng)估，從而制定個(gè)體化治療方案。

正如近期許多文獻(xiàn)所報(bào)道的，在出院時(shí)醫(yī)師可根據(jù)患者的體質(zhì)狀況和營(yíng)養(yǎng)不良等情況對(duì)體育鍛煉和所需補(bǔ)充的營(yíng)養(yǎng)類型提出建議。 Guevara-Cruz 等［26］在 1 065 名受試者中發(fā)現(xiàn)通過(guò)減少卡路里攝入、低飽和脂肪的膳食，結(jié)合每日增加步數(shù)的生活方式干預(yù)，可降低代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

5 待深入研究的方向

相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，對(duì)接受抗生素治療的老年住院患者給予益生菌可以降低住院期間發(fā)生CDI 的風(fēng)險(xiǎn)［27］。但目前臨床上使用的益生菌在腸道原有微生物群中引入了單一或數(shù)個(gè)微生物種群。 而腸道微生物群組成和它隨者年齡增長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)于以患者為中心的治療例如再住院、認(rèn)知障礙的影響等仍是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。

有研究證明，針對(duì)老年住院患者的多重用藥與腸道菌群失調(diào)顯著相關(guān)，腸道菌群的物種豐富度減少，以及包括幽門螺桿菌在內(nèi)的大量類群的平均相對(duì)豐度發(fā)生顯著變化［2］。 若腸道菌群失調(diào)，也將對(duì)認(rèn)知障礙的發(fā)病進(jìn)程造成不良影響。 并且在2年隨訪后，腸道菌群失調(diào)的嚴(yán)重程度能夠顯著預(yù)測(cè)死亡。 未來(lái)通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)和干預(yù)研究可更好的定義老年住院患者與腸道菌群之間的聯(lián)系，并期待解決腸道菌群和衰老生理病理改變，及認(rèn)知障礙之間的復(fù)雜關(guān)系。

目前已有充分的科學(xué)和臨床證據(jù)表明腸道微生物對(duì)大腦的影響，但沒有確鑿的證據(jù)表明，在雙向腸道-腦軸的概念下，大腦可以影響腸道微生物區(qū)系的變化。

早期的認(rèn)知功能障礙尚無(wú)藥物治療干預(yù)措施，研究主要集中在認(rèn)知刺激逆轉(zhuǎn)或減緩認(rèn)知功能減退方面。 被診斷為輕度認(rèn)知障礙的老年患者接受了正念意識(shí)練習(xí)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)測(cè)試了神經(jīng)心理評(píng)估、炎癥標(biāo)志物和腸道微生物區(qū)系。 研究結(jié)果顯示，老年患者認(rèn)知障礙得到了改善，并與腸道細(xì)菌圖譜的變化有關(guān)。 這項(xiàng)研究首次表明，老年人群認(rèn)知能力的改變會(huì)導(dǎo)致腸道微生物區(qū)系的相應(yīng)變化［28］。 這有力的表明，來(lái)自大腦不同部分的信號(hào)可以直接或間接地決定特定腸道微生物的數(shù)量，也是菌群-腸-腦軸的有待深入研究的方向之一。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，腸道菌群可用于預(yù)測(cè)老年人群的健康動(dòng)態(tài)變化與疾病進(jìn)展，尤其在出現(xiàn)認(rèn)知障礙的老年住院患者中，腸道菌群的預(yù)測(cè)作用更加顯著。 腸道菌群失調(diào)也可加快神經(jīng)退行性疾病向殘疾、失能等結(jié)局的演變。 通過(guò)菌群來(lái)治療老年患者的認(rèn)知障礙疾病是一種新的治療方向。“菌群-腸-腦軸”也許是菌群、腸和大腦的新陳代謝以及疾病發(fā)生之間的重要連接節(jié)點(diǎn)，目前的研究趨勢(shì)也顯示會(huì)進(jìn)一步對(duì)“菌群-腸-腦軸”的方向進(jìn)行更深入的探索研究。