代樹麗 張紅 鄧合勇

(1遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2遵義市第一人民醫(yī)院；3遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)

體外循環(huán)(CPB)是心臟手術(shù)過程中重要的輔助手段，可暫時(shí)取代心肺功能，使手術(shù)順利完成〔1〕。但CPB過程中血液與管道、CPB設(shè)備等接觸，極易引起炎癥反應(yīng)過度激活，引發(fā)多種并發(fā)癥，其中肺損傷較為常見，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命〔2〕。因此，肺保護(hù)是目前CPB過程中的研究重點(diǎn)。烏司他丁(ULI)是一種糖蛋白，可抑制多種蛋白酶活性，解除水解酶對(duì)組織的損傷；其還可抑制多種炎癥因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)〔3〕。有研究指出，ULI可通過抑制肺部炎癥因子釋放，減輕炎癥損傷，起到肺功能保護(hù)的作用〔4〕。本研究將ULI應(yīng)用于老年CPB瓣膜置換患者中，旨在觀察ULI對(duì)肺的保護(hù)效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。取2019年1月至2021年1月?lián)衿谛蠧PB瓣膜置換術(shù)的102例老年患者為研究對(duì)象，依據(jù)住院病歷號(hào)將其分為對(duì)照組與觀察組各51例，患者家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合瓣膜置換術(shù)指征：①經(jīng)冠脈造影檢查顯示2支及以上狹窄病變>70%，②6 h以內(nèi)急性心肌梗死，③室壁瘤形成、室間隔穿孔、二尖瓣乳頭肌斷裂等心肌梗死并發(fā)癥，④經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)意外，需行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)；⑤左主干或左主干等同病變；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)〔5〕分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；(3)凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月有心肌梗死發(fā)作史或心臟手術(shù)史；(2)入組前有長時(shí)間使用阿片類藥物或安定類藥物史；(3)對(duì)試驗(yàn)藥物過敏；(4)合并嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病或肝腎功能障礙；(5)合并肺結(jié)核、肺部感染、嚴(yán)重慢性支氣管炎。觀察組中男28例，女23例；年齡60～76歲，平均(68.15±3.09)歲；體重指數(shù)19～26 kg/m2，平均(22.03±1.14)kg/m2。對(duì)照組中男27例，女24例；年齡60～75歲，平均(68.21±3.13)歲；體重指數(shù)19～27 kg/m2，平均(21.95±1.18)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組均于全麻CPB下行瓣膜置換術(shù)，均采用相同手術(shù)流程及術(shù)中用藥。CPB操作步驟：(1)建立CPB前，給予3 mg/kg肝素鈣(成都市海通藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H51021394，規(guī)格：2 ml∶1萬單位)靜脈輸注，發(fā)揮抗凝作用；(2)采用Stockert Ⅲ型(德國STOCKERT)CPB機(jī)、HILITE 7000成人型(德國 MEDOS Medizintechnik AG)膜式氧合器、SY-1成人型微栓過濾器(天津市塑料研究所)行非搏動(dòng)性灌注；(3)觀察組在預(yù)充液中加入2萬單位/kg ULI(廣東天普生化醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格：10萬單位)，對(duì)照組加入等量生理鹽水；(4)于主動(dòng)脈根部連續(xù)灌注晶體高鉀停跳液(4℃)進(jìn)行心搏停跳；(5)于淺低溫下進(jìn)行CPB，鼻咽溫度32～35℃，灌注壓50～80 mmHg，灌注流量2.2～2.6 L/(min·m2)，血細(xì)胞比容25%～30%，二氧化碳分壓(PCO2)35～45 mmHg，中心靜脈壓0～5 mH2O；(6)最后以機(jī)體循環(huán)穩(wěn)定為CPB的停止標(biāo)準(zhǔn)。

1.3觀察指標(biāo) (1)呼出氣冷凝液(EBC)中炎癥因子：分別于氣管插管時(shí)(T0)、停止CPB時(shí)(T1)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T2)、術(shù)后4 h時(shí)(T3)采用干燥滅菌螺紋管收集兩組呼出冷凝液標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)EBC中白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。(2)肺功能指標(biāo)：分別于T0、T1、T2、T3時(shí)采集兩組靜脈血1 ml，采用RAPIDLab 348EX型血清分析儀(西門子)檢測(cè)肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差(A-aDO2)，并計(jì)算呼吸指數(shù)(RI)；采用Sirius型麻醉機(jī)，檢測(cè)兩組肺靜態(tài)順應(yīng)性(Cst)。(3)呼吸支持時(shí)間及拔管時(shí)間：記錄呼吸支持及拔管時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間多時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)度量方差分析檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組不同時(shí)間EBC中炎癥因子水平比較 兩組T0時(shí)EBC中IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時(shí)兩組EBC中IL-6、TNF-α水平均高于T0時(shí)，但觀察組低于對(duì)照組，兩組組間、時(shí)點(diǎn)、組間與時(shí)點(diǎn)交叉相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組不同時(shí)間肺功能指標(biāo)比較 兩組T0時(shí)Cst、A-aDO2、RI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時(shí)A-aDO2、RI均高于T0時(shí)，但觀察組低于對(duì)照組，兩組組間、時(shí)點(diǎn)、組間與時(shí)點(diǎn)交叉相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組T1時(shí)Cst升高，T2、T3時(shí)Cst下降，但觀察組T2、T3時(shí)Cst高于對(duì)照組，兩組組間、時(shí)點(diǎn)、組間與時(shí)點(diǎn)交叉相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間EBC中炎癥因子水平及肺功能指標(biāo)比較

2.3兩組呼吸支持時(shí)間及拔管時(shí)間比較 觀察組呼吸支持時(shí)間〔(8.62±2.07)h〕、拔管時(shí)間〔(12.53±2.68)h〕均顯著短于對(duì)照組〔(12.16±3.29)、(16.57±3.14)h；t=6.502、6.976，均P<0.001〕。

3 討 論

肺功能損傷是老年CPB瓣膜置換患者術(shù)后較為常見的并發(fā)癥，CPB過程中可激活機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)，活化白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞，再灌注時(shí)，炎性細(xì)胞可黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，不斷聚集，上調(diào)黏附分子表達(dá)，致使大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、氧自由基釋放，逐漸加重炎癥反應(yīng)，增加肺血管通透性，進(jìn)而引發(fā)肺水腫，損傷肺功能，延長瓣膜置換術(shù)患者住院時(shí)間，增加病死率〔6，7〕。因此，及時(shí)采取有效的干預(yù)措施維護(hù)老年CPB瓣膜置換患者肺功能，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

ULI屬蛋白酶抑制劑，不僅可阻斷蛋白酶通路，減輕其對(duì)組織的損傷，還具有良好抗炎特性。既往ULI主要應(yīng)用于急性胰腺炎、燒傷、濃毒癥、休克等危重癥患者中，可有效降低患者炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷〔8，9〕。研究指出，ULI在CPB心臟手術(shù)患者中具有良好應(yīng)用效果〔10〕。由此，推測(cè)ULI治療或可改善老年CPB瓣膜置換患者預(yù)后情況。

EBC檢測(cè)技術(shù)是一種評(píng)價(jià)氣道炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激程度、肺功能變化的有效方法，具有操作簡單、重復(fù)性好、無創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，可在不干擾氣道病理及生理狀態(tài)獲得檢測(cè)結(jié)果〔11〕。IL-6是參與CPB期間炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，其水平可準(zhǔn)確反映CPB時(shí)全身炎癥反應(yīng)程度，其過度表達(dá)可導(dǎo)致肺組織損傷〔12〕。TNF-α在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中具有核心作用，可上調(diào)多種促炎因子表達(dá)，進(jìn)而損傷患者肺功能〔13〕。本研究結(jié)果顯示，ULI可降低老年CPB瓣膜置換患者EBC中炎癥因子水平，減輕炎癥損傷。分析其原因，ULI可有效釋放溶酶體酶，穩(wěn)定單核細(xì)胞，抑制炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而起到抗炎的作用。周榮勝等〔14〕研究表明，ULI可有效減輕CPB患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，與本研究結(jié)果相似。

有諸多報(bào)道指出，ULI在預(yù)防手術(shù)刺激所導(dǎo)致的肺組織與機(jī)體細(xì)胞損傷中具有一定作用〔15，16〕。Cst是評(píng)估肺通氣功能、反映肺組織彈性的關(guān)鍵指標(biāo)；其水平異常降低則提示肺通氣功能及肺組織彈性變差；A-aDO2、RI是反映肺換氣功能與肺泡氧合功能的重要指標(biāo)，二者水平異常升高，則表明肺功能降低〔17〕。本研究結(jié)果表明，ULI在維持老年CPB瓣膜置換患者肺組織彈性、保護(hù)肺功能方便具有良好作用。究其原因，在CPB治療過程中ULI可減少鈣離子內(nèi)流及氧自由基釋放，維持鈣離子平衡，阻斷鈣離子超載所致的興奮性氨基酸(EAA)蓄積與釋放，避免該因素導(dǎo)致的肺組織損傷；同時(shí)ULI還可增加一氧化氮濃度、水解酶活性，發(fā)揮器官保護(hù)作用，進(jìn)一步減輕肺損傷，維護(hù)肺功能〔18〕。此外，本研究結(jié)果還顯示，使用ULI的老年CPB瓣膜置換患者呼吸支持時(shí)間及拔管時(shí)間更短。其原因主要是由于使用ULI的老年CPB瓣膜置換患者肺功能損傷較小，術(shù)后恢復(fù)較快，從而縮短呼吸支持及拔管時(shí)間。但本研究也存在一定局限，僅對(duì)首次呼吸支持及拔管時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，未統(tǒng)計(jì)拔管后發(fā)生呼吸衰竭再次進(jìn)行呼吸支持的情況；此外未長期隨訪患者出院后并發(fā)癥及病死率情況，未來可進(jìn)一步完善研究。