李宏英 張靜 李輝

(天水市第一人民醫(yī)院超聲科，甘肅 天水 741000)

前列腺癌是我國老年人群常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。既往研究〔1〕表明，27%～53%的前列腺癌患者會出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，在沒有臨床干預(yù)的條件下6～18個月進(jìn)展為臨床復(fù)發(fā)。一般認(rèn)為血清前列腺抗原(PSA)、治療方式及Gleason評分是生化復(fù)發(fā)的高危因素〔2〕。早期發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)對于提前干預(yù)和改善患者的預(yù)后具有重要臨床意義。超聲造影(CEUS)技術(shù)有助于直觀評估前列腺癌病灶及其血供情況，且通過軟件對其時間-強(qiáng)度曲線進(jìn)行定量分析則有助于量化已被證實(shí)有助于評估前列腺癌的分化程度和侵襲性〔3〕。然而，目前文獻(xiàn)中有關(guān)CEUS評估老年前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)鮮有報(bào)道。本研究擬探討CEUS定量指標(biāo)對老年前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)的預(yù)測作用。

1 對象與方法

1.1對象 選取2016年1月至2017年1月天水市第一人民醫(yī)院確診并行CEUS檢查的153例老年前列腺癌患者，年齡60～88歲，平均73歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)前列腺癌經(jīng)穿刺病理或術(shù)后病理診斷明確；(2)初治患者；(3)臨床及CEUS資料完整可供分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無病理穿刺結(jié)果證實(shí)；(2)存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)、心功能不全等CEUS禁忌證，未行CEUS檢查；(3)合并其他活動性腫瘤；(4)非初治前列腺癌；(5)臨床或CEUS資料不全，無法分析者；(6)隨訪時間<3個月。

1.2研究方法 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查信息，包括年齡、體重指數(shù)、TNM分期、腫瘤個數(shù)、Gleason評分、治療前PSA水平、治療方式(前列腺癌根治術(shù) vs 藥物/手術(shù)去勢)。

所有患者行CEUS檢查?；颊吲趴招”?，取左側(cè)臥位，屈髖屈膝，充分暴露臀部。首先行經(jīng)直腸普通和彩色多普勒超聲檢查，著重觀察前列腺大小、結(jié)節(jié)形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲及血流供應(yīng)等特征。使用的超聲儀器為GE Healthcare LOGIQ E9 超聲診斷儀，直腸雙平面探頭(頻率 5～9 MHz)。隨后選擇可疑結(jié)節(jié)最大切面，使用Broaccl公司生產(chǎn)的 SonoVue進(jìn)行CEUS檢查。經(jīng)肘靜脈團(tuán)注2.4 ml造影劑混懸液，隨后快速注入10 ml 生理鹽水進(jìn)行沖注。注入造影劑的同時啟動反向脈沖諧波技術(shù)進(jìn)行造影檢查，實(shí)時觀察前列腺超聲造影增強(qiáng)情況。將造影圖像存盤，啟動TIC analysis軟件，勾畫感興趣區(qū)，得到峰值強(qiáng)度(PI)、上升支斜率(α)、下降支斜率(β)、達(dá)峰時間(TTP)、到達(dá)時間(AT)及曲線下面積(AUC)等定量指標(biāo)。前列腺癌治療：對于T1～T2期、預(yù)期壽命超過10年且無手術(shù)禁忌證者，首選前列腺根治術(shù)；對于T3～T4期患者行藥物(亮丙瑞林每月注射+比卡魯胺 50 mg，1次/d)或手術(shù)(雙側(cè)睪丸切除)去勢。對所納入的患者進(jìn)行隨訪。每3～6個月隨訪1次，常規(guī)檢測PSA水平。若PSA水平連續(xù)2次較前升高0.2 ng/ml則認(rèn)為存在生化復(fù)發(fā)。當(dāng)患者出現(xiàn)死亡或失訪時則歸為刪失數(shù)據(jù)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS27.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。利用Kaplan-Meier曲線描繪患者生化復(fù)發(fā)與隨訪時間的關(guān)系。通過單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型明確影響患者生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。構(gòu)建多因素二元Logistic回歸模型，并使用受試者工作特征(ROC)曲線明確所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測患者生化復(fù)發(fā)的AUC、敏感度和特異度。

2 結(jié) 果

2.1隨訪時間 153例患者，中位隨訪時間35個月(四分位數(shù)27～43個月)，共47例(30.72%)發(fā)生了生化復(fù)發(fā)。見圖1。

圖1 老年前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)與隨訪時間的Kaplan-Meier曲線

2.2兩組臨床特征比較 同未復(fù)發(fā)組相比，生化復(fù)發(fā)組T3和T4、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Gleason評分>7分比例更高、治療前PSA更高且使用藥物/手術(shù)去勢比例更高(均P<0.05)。見表1。

表1 生化復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組臨床特征比較

2.3兩組CEUS定量和定性比較 生化復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組強(qiáng)化模式和強(qiáng)化均勻性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同未復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組PI顯著升高，而TTP和AT顯著降低(均P<0.05)。見表2。

表2 老年前列腺癌生化復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組超聲造影定性和定量指標(biāo)比較

2.4影響老年前列腺癌生化復(fù)發(fā)的單因素和多因素Cox回歸分析 單因素分析提示，T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Gleason評分>7分、治療前PSA、藥物/手術(shù)去勢、PI、TTP和AT與老年前列腺癌生化復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.01)；多因素分析提示，T分期高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Gleason評分>7分、治療前PSA高、PI高是生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而TTP和AT高是保護(hù)性因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響老年前列腺癌生化復(fù)發(fā)的單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.5不同指標(biāo)預(yù)測前列腺癌生化復(fù)發(fā)的效能比較 ROC曲線顯示，聯(lián)合T分期高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療前PSA、Gleason評分這5個指標(biāo)預(yù)測老年前列腺癌生化復(fù)發(fā)的AUC為0.83(95%CI：0.76～0.89)，敏感性為70.2%(95%CI：55.1%～82.7%)，特異性為85.9%(95%CI：77.7%～91.9%)。而當(dāng)上述5項(xiàng)指標(biāo)再聯(lián)合PI、TTP和AT時，其預(yù)測生化復(fù)發(fā)的AUC升高至0.96(95%CI：0.92～0.99)，敏感性升高至97.9%(95%CI：88.7%～99.9%)，特異性為84.0%(95%CI：75.6%～90.4%)。見圖2。

①聯(lián)合T分期高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療前PSA和Gleason評分5個指標(biāo)；②在①的基礎(chǔ)上再聯(lián)合PI、TTP和AT圖2 聯(lián)合不同指標(biāo)預(yù)測老年前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)的ROC曲線

3 討 論

超聲是前列腺癌輔助診斷、療效評估及隨訪觀察的重要無創(chuàng)手段，具有輕便易攜、性價(jià)比高及無創(chuàng)無輻射等優(yōu)點(diǎn)。近年來研究〔4〕表明，前列腺癌5年內(nèi)生化復(fù)發(fā)比例約為27%，與本研究結(jié)果相近。鑒于生化復(fù)發(fā)常早于臨床復(fù)發(fā)，且經(jīng)積極干預(yù)后多數(shù)生化復(fù)發(fā)患者預(yù)后良好〔5〕，明確前列腺癌生化復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)具有重要臨床意義。

高旭等〔6〕研究表明，T分期和Gleason評分是影響前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)率的主要因素。一項(xiàng)薈萃分析〔7〕結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者生化復(fù)發(fā)呈顯著性相關(guān)。目前學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為術(shù)前PSA對生化復(fù)發(fā)具有較強(qiáng)的預(yù)測能力。Ward等〔8〕發(fā)現(xiàn)，治療前PSA對生化復(fù)發(fā)的預(yù)測HR為1.09，其單獨(dú)應(yīng)用預(yù)測生化復(fù)發(fā)的AUC為0.70。

同傳統(tǒng)超聲相比，CEUS有助于評估前列腺結(jié)節(jié)的血流灌注情況。有研究〔9〕顯示，CEUS定量分析指標(biāo)均與前列腺癌的微血管密度顯著相關(guān)。既往超聲-病理學(xué)對照研究〔10,11〕表明，前列腺惡性結(jié)節(jié)微血管密度顯著增加，為CEUS定量分析預(yù)測結(jié)節(jié)良惡性奠定了基礎(chǔ)。本研究結(jié)果提示，血管豐富、血流灌注無規(guī)則的前列腺惡性結(jié)節(jié)更容易產(chǎn)生生化復(fù)發(fā)。辛艷芬等〔12〕提示，PI和TPP是預(yù)測生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Zhu等〔13〕表明，惡性程度高的前列腺癌TPP和AT顯著低于惡性程度低的前列腺癌，也有研究顯示TPP和AT低是生化復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素〔14〕。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合臨床常用預(yù)測指標(biāo)和CEUS定量指標(biāo)能夠顯著增加預(yù)測效能和敏感性，與既往文獻(xiàn)報(bào)道的CEUS有助于避免不必要的前列腺活檢相一致〔15〕。越來越多研究〔16,17〕指出，聯(lián)合臨床指標(biāo)和磁共振、超聲彈性成像等影像學(xué)指標(biāo)能夠增加預(yù)測的敏感度和效能。本研究認(rèn)為CEUS操作簡便，在臨床應(yīng)用相對更有優(yōu)勢，為醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估提供了強(qiáng)有力的支撐。由于本研究為單中心、回顧性分析，結(jié)果可能受偏倚的影響，所得結(jié)論尚需前瞻性、多中心研究加以驗(yàn)證和推廣。

綜上，CEUS定量指標(biāo)PI、TTP和AT是老年前列腺癌生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。聯(lián)合臨床指標(biāo)和CEUS定量指標(biāo)能夠提升預(yù)測效能和敏感性。