李華玉，時蕭寒，張新蕊，李峰

(1.山東大學 護理與康復學院，山東 濟南 250012；2.山東第一醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科，山東 濟南 250117)

疲勞是膠質瘤患者最常見和最痛苦的癥狀之一，不僅影響患者的功能狀態(tài)和生活質量，還會降低治療療效，甚至縮短患者生存期[1]。膠質瘤患者疲勞的生物學機制未有統(tǒng)一定論?？v向研究[2-3]表明，癌癥患者疲勞嚴重程度與炎癥激活釋放的白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)表達水平呈正相關，提示炎癥可誘發(fā)疲勞。隨著生物-心理-社會醫(yī)學模式的不斷發(fā)展，焦慮、睡眠障礙、疼痛等心理行為癥狀在疲勞的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的重要作用成為近年來的研究焦點[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，焦慮情緒、睡眠障礙是癌癥患者疲勞的重要預測因素，疼痛加劇的患者有更高的疲勞水平。事實上，這些心理行為癥狀也被推測與炎癥過程有關，具備焦慮、睡眠障礙和疼痛癥狀的個體在診斷時已經(jīng)有炎癥因子水平升高，疲勞發(fā)生風險也更高[6]。由此，可假設炎癥因子對疲勞的影響不一定是直接的，也可能通過調節(jié)焦慮、睡眠質量和疼痛水平間接地發(fā)揮作用。故本研究擬探索膠質瘤患者炎癥因子、心理行為癥狀和疲勞之間的關聯(lián)，以尋找疲勞的調節(jié)因素，改善患者的生活質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2020年12月至2021年12月，便利抽樣法選取濟南市某三級甲等醫(yī)院神經(jīng)外科住院的膠質瘤患者為研究對象。納入標準：(1)病理診斷為膠質瘤；(2)年齡≥18歲；(3)意識清楚、知曉自身病情且語言溝通無障礙；(4)自愿參與本研究，并簽訂知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重的其他系統(tǒng)疾病或有影響免疫功能的其他病史；(2)近期內有服用抗精神病及影響免疫功能的藥物史；(3)有精神疾病或認知障礙。采用樣本量粗略估計法，樣本量為自變量個數(shù)的5～10倍，本研究分析變量共計20個，考慮15%的無效率，最終納入樣本量為203例。本研究經(jīng)山東大學護理與康復學院倫理委員會審核批準(2020-R-071)，入選的受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般資料調查表 由課題組自行設計，社會人口學資料包括年齡、性別、身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史等；臨床資料包括卡氏功能狀態(tài)(karnofsky performance status,KPS)評分、手術、放療、化療、癌癥分期等。其中KPS評分用于臨床醫(yī)生評估患者身體功能狀態(tài)，采用0～100計分法，每10分為1個等級，共11個等級，分數(shù)越高表明患者身體活動功能狀態(tài)越好，60分以下為依賴級，即生活需要別人幫助[7]。

1.2.1.2 漢密頓焦慮量表17項(Hamilton anxiety scale-17，HAMA-17) 由Hamilton[8]于1959年編制，藺國憲等[9]漢化修訂，是臨床上評定焦慮狀態(tài)應用最普遍的量表之一，包括軀體性焦慮和精神性焦慮兩大類因子，共計14個條目，采用0(無)～4(極重度)分的5級評分法，總分0～56分，得分越高表明焦慮程度越重。該量表在本研究中Cronbach’s α系數(shù)為0.861。

表1 膠質瘤患者疲勞、各行為癥狀與炎癥因子的相關分析(n=203，r)

1.2.1.3 匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI) 由Buysse等[10]于1989年編制，劉賢臣等[11]漢化，是調查睡眠質量研究中最常使用的量表之一，量表包括主觀睡眠質量、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)性、習慣性睡眠效率、睡眠紊亂、使用催眠藥物、白天功能紊亂7個維度，共計19個條目，采用0分(從不)～3分(總是)3點計分，總分0～21分，評分越高提示睡眠質量越差。該量表在本研究中Cronbach’s α系數(shù)為0.922。

1.2.1.4 多維疲勞量表20項(multidimensional fatigue inventory-20,MFI-20) 由Smets等[12]于1995年編制，韓秋鳳等[13]漢化，用于評估患者疲勞程度，包括綜合性疲勞、體力疲勞、腦力疲勞，動機缺乏，活力下降5個維度，共計20個條目，采用0分(無)～4分(極重度)5級評分，總分20～100分，得分越高表明疲勞感越強。該量表各維度的Cronbach’s α系數(shù)分別為0.702、0.614、0.793、0.698、0.851。

1.2.1.5 疼痛數(shù)字評分量表(numerical rating scale,NRS) 由Macintyre等[14]編制，童鶯歌等[15]修訂，是以患者為應用主體的疼痛強度評估工具，通過患者自我報告的NRS分值來評估患者的疼痛程度，采用0分(無疼痛)～10分(可想象的最嚴重疼痛)11級評分，分值越高代表患者疼痛程度越高。

1.2.2 實驗室檢查 根據(jù)炎癥因子的來源及其在炎癥中的作用，選定促炎癥因子白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、TNF-α、CRP及抗炎細胞因子白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)。使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測定炎癥因子血漿濃度，所有操作基于制造商(上海奕杉生物)說明方案要求進行測量，樣品檢測均一式兩份，最終結果采用炎癥因子濃度的平均水平。

1.2.3 資料收集方法 向患者解釋研究目的及意義，取得其同意后簽署知情同意書，以一對一形式進行現(xiàn)場調查；對于文化程度受限的患者,研究者向患者說明問卷內容,根據(jù)患者的回答幫助其填寫問卷。在問卷評估的同一天早晨，患者空腹狀態(tài)下，研究人員通過靜脈穿刺獲得3～4 ml全血標本于冷凍的乙二胺四乙酸管中。將血液標本置4℃環(huán)境下以3000 g速度離心10 min分離血漿，等分至硅化聚丙烯試管儲存在-80℃冰箱中，以供后續(xù)炎癥標記物批量檢測。共發(fā)放調查問卷 230份，回收有效問卷為 210份，排除不合格血標本7份，有效回收率為88.3%。

2 結果

2.1 膠質瘤患者疲勞、各行為癥狀及炎癥因子的相關性分析 患者MFI-20量表得分為(67.65±16.51)分，HAMA量表得分為(16.23±12.42)分，PSQI量表得分為(9.14±5.76)分，NRS量表得分為(3.99±2.97)分。相關分析結果表明，焦慮、睡眠障礙和疼痛與疲勞呈正相關(r=0.578、0.364、0.410，P<0.01)；IL-6(r=0.398、0.478、0.318、0.300，P<0.01)和TNF-α(r=0.314、0.421、0.289、0.250，P<0.01)表達水平與焦慮、睡眠障礙、疼痛和疲勞均呈正相關。

2.2 不同特征膠質瘤患者疲勞狀況的單因素分析 本研究共納入203例患者，平均年齡為(54.10±14.10)歲。單因素分析結果顯示，不同年齡、KPS評分的患者MFI-20得分差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，具體情況見表2(無統(tǒng)計學意義P>0.05項目略)。

表2 不同特征膠質瘤患者MFI-20得分單因素分析(N=203)

2.3 膠質瘤患者心理行為癥狀在炎癥因子與疲勞之間的中介效應分析 依據(jù)中介模型4，以疲勞為因變量，兩種炎癥因子(IL-6與TNF-α)為自變量，不同心理行為癥狀(焦慮、睡眠障礙、疼痛)為中介變量進行分析。結果顯示，IL-6和TNF-α對疲勞均有顯著預測作用，焦慮、睡眠障礙和疼痛在炎癥因子和疲勞之間起中介作用，結果詳見表3。

表3 焦慮、睡眠和疼痛作為中介變量的回歸分析結果(n=203)

3 討論

3.1 膠質瘤患者疲勞狀況及其影響因素 本研究顯示，203例膠質瘤患者存在中等水平的疲勞，與Aprile等[16]在高級別膠質瘤患者中的研究結果相似。在膠質瘤環(huán)境下，臨床醫(yī)生和護士通常更關注患者的頭痛、癲癇、偏癱等顱內高壓及神經(jīng)功能癥狀，容易忽視患者出現(xiàn)的行為變化，這使得膠質瘤患者疲勞診斷異常困難，提示護理人員應重視對膠質瘤患者疲勞的評估，加強對疲勞患者的管理。膠質瘤患者疲勞的影響因素可分為兩類，一類是不可干預因素，如社會人口學和臨床因素，本研究顯示，高齡和KPS評分≤60是患者疲勞的危險因素，原因可能是隨著年齡增長，身體功能下降，患者的治療耐受性比較差，更容易出現(xiàn)疲勞，建議護理人員熟練掌握疲勞評估工具的使用方法，重視高齡和KPS低分患者疲勞的評估，在患者入院初準確篩查和識別疲勞患者，治療期間實施延續(xù)性護理，同時調動家庭和社會力量給予其更多的社會支持，從而緩解患者疲勞；本研究還顯示IL-6和TNF-α表達水平高的患者更容易出現(xiàn)疲勞，提示護士在臨床護理過程中，應注意觀察患者血液炎癥指標的變化，主動詢問其疲勞情況，幫助患者選擇個體化治療，提前做好預防疲勞的相關準備。另一類是可干預因素，如心理社會因素，本研究顯示焦慮、睡眠障礙和疼痛越重的患者，疲勞程度更高，提示醫(yī)護人員應采取高質量有效的護理措施，如從飲食和心理護理、疼痛和睡眠管理、功能鍛煉等方面來緩解患者治療期間的負性情緒及疼痛以減輕其對患者的困擾，從而改善患者疲勞水平[17]。

3.2 膠質瘤患者炎癥因子與疲勞之間的直接效應 本研究結果顯示，IL-6和TNF-α對疲勞有直接效應，與Wu等[2]在胃癌患者中的研究結果相似。研究[18]表明，放化療可觸發(fā)腫瘤或免疫細胞分泌炎癥因子，炎癥因子可刺激下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)軸，HPA軸通常根據(jù)身體或心理壓力調節(jié)應激激素皮質醇的釋放，皮質醇的合成和釋放減少會引起患者疲勞。此外，Yang等[19]發(fā)現(xiàn),接受免疫治療的艾滋病疲勞患者在抗逆轉錄病毒治療后TNF-α水平降低，這表明炎癥因子在免疫途徑中對疲勞起調節(jié)作用的同時，疲勞的嚴重程度也會對其分泌產(chǎn)生重要影響。雖然炎癥因子水平變化通常由腫瘤本身及相關治療引發(fā)，難以通過干預措施加以改變，但近年來研究[20]發(fā)現(xiàn)，TNF-α阻斷劑能有效減輕患者疲勞，這為疲勞管理提供了新方向。

3.3 心理行為癥狀在炎癥因子與疲勞的中介效應 本研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、睡眠障礙和疼痛在IL-6和TNF-α與疲勞之間的中介效應存在。腫瘤本身及相關治療產(chǎn)生的炎癥因子可激活免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)發(fā)出細胞因子信號可通過多個通路傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于大腦特定區(qū)域產(chǎn)生焦慮、睡眠障礙和疼痛等一系列心理生理反應，從而加重患者的疲勞[20]。從間接效應占總效應的百分比來說，炎癥因子主要通過影響睡眠質量和疼痛間接對疲勞產(chǎn)生影響，提示護士應根據(jù)炎癥因子對疲勞影響的機制不同制定合理的護理措施，在對膠質瘤患者的照護過程中，注意給予患者睡眠管理，為患者創(chuàng)造更加寬松、人性化的生活和治療環(huán)境，在不影響患者護理和治療的前提下，盡量保持和尊重患者的生活習慣和睡眠姿勢，對睡眠障礙嚴重的患者給予藥物治療；此外，護理人員應重視患者的疼痛評估，制定合理的鎮(zhèn)痛措施并及時評估治療效果，以通過改善患者睡眠質量和疼痛癥狀來緩解患者疲勞。

3.4 本研究的局限性 本研究僅在單所腫瘤?？漆t(yī)院采用便利抽樣法選取住院患者為研究對象，可能存在選擇偏倚；另外，橫斷面研究設計無法確定炎癥因子、心理行為癥狀與疲勞間的因果關系。未來需進行縱向研究設計，以進一步加以驗證。