羅曉星 陳月英 王寶萍 陳燕

糖尿病腎病(DKD)是2型糖尿病(T2DM)常見的慢性微血管并發(fā)癥，DKD患者具有較高的腦梗死風險[1]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是引起腦梗死的病理生理基礎，及時發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄有助于阻止或延緩其發(fā)展為腦梗死[2]。數(shù)字減影血管造影術(DSA)、計算機斷層掃描動脈造影(CTA)等血管造影術是缺血性腦血管疾病常用診斷方法，二者檢查費用較高，且具有潛在風險，不宜做為顱內(nèi)動脈狹窄的篩查手段。T2DM和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)間存在很強的雙向關系，二者并存可導致心腦血管患病風險增高[3-4]。因此，探討DKD患者NAFLD與顱內(nèi)動脈狹窄的關系，對阻止其進一步發(fā)展為腦梗死等嚴重腦血管疾病具有重要意義。本研究應用FibroTouch瞬時彈性成像技術檢測患者脂肪衰減參數(shù)(FAP)及肝臟硬度值(LSM)，探討DKD患者肝臟脂肪變性、肝臟纖維化與顱內(nèi)動脈狹窄嚴重程度的關系，以期為臨床工作提供參考。

對象與方法

1.對象：選取2019年2月～2021年2月我院收治的266例DKD患者。納入標準：(1)符合糖尿病的診斷標準[5]；(2)符合DKD的診斷標準[6]；(3)均接受頭頸CTA檢查和FibroTouch檢查。排除標準：(1)有飲酒史(乙醇攝入量：男性>140 g/周，女性>70 g/周)；(2)病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病等引起的肝臟病變；(3)近半年內(nèi)曾服用他汀類等可能改善脂肪肝的藥物；(4)服用糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、丙戊酸鈉等藥物可導致肝損害的藥物；(5)出血性腦血管疾??；(6)顱腦外傷或顱腦手術史；(7)合并嚴重感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；(8)腦動脈瘤；(9)認知障礙及精神疾病。根據(jù)顱內(nèi)動脈狹窄程度將所有患者分為無狹窄組(160例)、輕度狹窄組(46例)、中度狹窄組(33例)和重度狹窄組(27例)。根據(jù)肝臟脂肪變程度將所有患者分為無脂肪變組(92例)、輕度脂肪變組(74例)、中度脂肪變組(58例)及重度脂肪變組(42例)。根據(jù)肝臟纖維化程度將所有患者分為無或輕微纖維化組(124例)、明顯纖維化組(66例)、進展期纖維化組(47例)及肝硬化組(29例)。本研究已獲我院倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般臨床資料及實驗室檢查結(jié)果：收集所有患者的一般臨床資料(年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、DKD分期情況、糖尿病病程)及入院時的實驗室檢查結(jié)果[尿蛋白排泄率(UARE)、血肌酐(SCr)、ALT、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸、缺血修飾白蛋白(IMA)、IL-6、超敏C反應蛋白(hs-CRP)]。

(2)FibroTouch檢查：受檢者平臥于檢查床，雙手抱頭，向自身的左側(cè)屈體，盡可能展開右側(cè)肋間隙。首先使用二維凸陣探頭進行定位以確定最佳檢測位置，保證探頭中心線下8.5 cm范圍內(nèi)為盡可能均勻的肝臟實質(zhì)。選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間為檢查點，將探頭置于定位點，保持與皮膚表面垂直，同一測量位置至少進行10次有效測量，成功率至少60%，相對偏差<33%，四分位間距<30%，在能觀察二維肝臟超聲形態(tài)的同時獲取FAP和LAM。肝臟脂肪變性判定標準[7]：FAP<240 dB/m為陰性，240 dB/m≤FAP<265 dB/m為輕度脂肪肝，265 dB/m≤FAP<295 dB/m為中度脂肪肝，F(xiàn)AP≥295 dB/m為重度脂肪肝。肝臟纖維化程度判定標準[8]：LSM<7.0kPa為無纖維化或輕微纖維化，7.0 kPa≤LSM<8.6 kPa為明顯的纖維化，8.6 kPa≤LSM<10.2 kPa為進展期纖維化，≥10.2 kPa為肝硬化。

(3)CTA檢查：采用美國GE公司lightspeed16排多層螺旋CT，掃描參數(shù)分別為電流350 mA、電壓120 kV，掃描覆蓋范圍自第1頸椎起至顱頂結(jié)束，旋轉(zhuǎn)速度為0.4 s，螺距0.528，矩陣512×512，層厚5 mm，使用碘海醇造影劑，注射流率4.0 ml/s、注射體積80 ml，自主動脈弓下緣至顱頂進行掃描，所得數(shù)據(jù)傳送到工作站，進行三維立體重建，分析顱內(nèi)動脈血管狹窄程度。顱內(nèi)動脈包括頸內(nèi)動脈C6～7段、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈V4段和基底動脈。顱內(nèi)動脈狹窄判定標準[9]：同側(cè)同系統(tǒng)存在至少1支血管狹窄≥30%即判定為顱內(nèi)動脈狹窄，其中30%～49%為輕度狹窄、50%～69%為中度狹窄、≥70為重度狹窄或梗塞。

結(jié) 果

1.不同顱內(nèi)動脈狹窄程度組患者一般臨床資料及實驗室檢查結(jié)果比較：輕度、中度、重度狹窄組患者ALT、AST、GGT、LDL-C、IMA、UARE、SCr、FAP、LSM均高于無狹窄組，中度、重度狹窄組患者LDL-C、IMA、UARE、SCr、FAP、LSM均高于輕度狹窄組，重度狹窄組患者LDL-C、IMA、SCr、FAP、LSM均高于中度和輕度狹窄組(P<0.05)。見表1。

表1 不同顱內(nèi)動脈狹窄程度組患者一般臨床資料及實驗室檢查結(jié)果比較

2.不同肝臟脂肪變組患者顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率比較：無脂肪變組、輕度脂肪變組、中度脂肪變組和重度脂肪變組患者顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義，其中無脂肪變組患者顱內(nèi)動脈無狹窄發(fā)生率最低，重度脂肪變組患者顱內(nèi)動脈重度狹窄發(fā)生率最高(P<0.05)。見表2。

表2 不同肝臟脂肪變組顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率比較[例,(%)]

3.不同肝臟纖維化程度組患者顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率比較：無或輕微纖維化組、明顯纖維化組、進展期纖維化組及肝硬化組患者顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義，其中無或輕微纖維化組患者顱內(nèi)動脈無狹窄發(fā)生率最低，肝硬化組患者顱內(nèi)動脈重度狹窄發(fā)生率最高(P<0.05)。見表3。

表3 不同肝臟纖維化程度組顱內(nèi)動脈狹窄程度比較[例,(%)]

4.DKD患者顱內(nèi)動脈狹窄程度與FAP、LSM的相關性分析：Spearman相關分析結(jié)果顯示，DKD患者顱內(nèi)動脈狹窄程度與FAP(r=0.766)、LSM(r=0.738)均呈正相關(P<0.001)。

5.FAP、LSM診斷DKD患者顱內(nèi)動脈狹窄的ROC曲線分析：FAP診斷DKD患者顱內(nèi)動脈狹窄的ROC曲線下面積(AUC)為0.884(0.841～0.926，P<0.001)，最佳截斷值為250.60 dB/m，敏感度為88.80%，特異度為72.10%。LSM診斷DKD患者顱內(nèi)動脈狹窄的AUC為0.830(0.774～0.885，P<0.001)，最佳截斷值為6.96 kPa，敏感度為86.90%，特異度為70.30%。見圖1。

圖1 FAP、LSM診斷DKD患者顱內(nèi)動脈狹窄的ROC曲線

討 論

瞬時彈性成像技術已被證實在肝臟纖維化程度的評估及肝臟脂肪變性的定量診斷中具有與肝臟病理組織活檢相同甚至更高的準確性[10]，在獲取肝臟脂肪病變和纖維化程度方面較彩色超聲檢查更方便快捷，且具有無創(chuàng)、快速、可重復性等優(yōu)點。與非DKD患者比較，DKD患者更容易出現(xiàn)腦血管疾病，而糖尿病患者是脂肪肝發(fā)生的高危人群，故探討DKD患者FAP、LSM與顱內(nèi)動脈狹窄程度的關系，對預防腦血管疾病有重要意義。本研究結(jié)果提示肝臟脂肪變、纖維化與DKD患者顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)生有關，而且患者肝臟脂肪變、纖維化程度越嚴重，顱內(nèi)動脈狹窄亦越嚴重。此外，DKD患者中發(fā)生顱內(nèi)動脈狹窄的血清LDL-C、IMA水平高于無狹窄患者，且狹窄越嚴重，LDL-C、IMA水平越高，提示DKD患者肝臟脂肪病變、纖維化與顱內(nèi)動脈狹窄之間關聯(lián)的機制可能與內(nèi)皮功能障礙、血脂異常、氧化應激有關。LDL-C的L5異質(zhì)區(qū)可通過凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1誘導內(nèi)皮細胞凋亡，從而促進異質(zhì)內(nèi)皮細胞中一氧化氮合成，導致內(nèi)皮功能障礙，促使血栓形成[11]。而內(nèi)皮功能障礙及血栓形成又是各種動脈病變的主要發(fā)病基礎[12]，隨著肝臟病變加重，LDL-C水平升高，加快了顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)展[13]。IMA是近年來新發(fā)現(xiàn)的與組織缺氧有關的敏感指標，IMA水平與血液透析患者的血管僵硬度呈正相關[14]，且其表達水平受到肝臟功能的影響[15]。本次研究雖未能對DKD患者肝臟脂肪變、肝硬度指標與顱內(nèi)動脈狹窄相關性的機制作深入討論，但其發(fā)現(xiàn)的DKD患者FAP、LSM與顱內(nèi)動脈狹窄程度呈正相關這一結(jié)論仍具有重要臨床研究和指導意義。

國外研究結(jié)果證實了冠脈動脈鈣化評分與NAFLD患者的LSM值獨立相關[16]，晚期肝臟纖維化會增加NAFLD患者心血管疾病的風險[17]。本研究首次應用FibroTouch研究顱內(nèi)動脈狹窄程度與FAP、LSM之間的關系，結(jié)果與上述研究結(jié)論相似。為更好地指導臨床工作，本研究進一步應用ROC曲線分析FAP、LSM診斷顱內(nèi)動脈狹窄的最佳截斷值，結(jié)果提示FAP、LSM對DKD患者合并顱內(nèi)動脈狹窄具有較高的診斷效能，當FAP>250.60 dB/m或LSM>6.96 kPa時提示患者可能已出現(xiàn)顱內(nèi)動脈狹窄，且FAP、LSM越高，顱內(nèi)動脈狹窄越嚴重，應當及時給予相應的干預措施阻止、延緩狹窄進展或進一步行PSA明確診斷。本研究還存在以下不足之處：(1)本研究屬于橫斷面研究，無法確定肝臟脂肪變性、纖維化與顱內(nèi)動脈狹窄之間的因果關系；(2)在非DKD患者中，F(xiàn)AP、LSM是否與顱內(nèi)動脈狹窄相關未能作橫向比較。但這些不足均可作為今后研究的方向。