楊淑喬 曹志新 朱劍 張黎明

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)是一種主要累及小血管的全身性自身免疫性疾病[1-2]。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，AAV患者的死亡率仍是普通人群的2～3倍[3]。對(duì)患者疾病活動(dòng)性和死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估將有助于制定合適的治療方案。鐵蛋白主要分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，以受控方式釋放到循環(huán)中，維持鐵供應(yīng)及血紅蛋白合成的相對(duì)穩(wěn)定。臨床上，血清鐵蛋白(SF)水平通常被用于診斷體內(nèi)鐵缺乏和超負(fù)荷情況，但研究發(fā)現(xiàn)，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡[4]、多發(fā)性肌炎/皮肌炎[5]、成人Still病[6]等自身免疫性疾病中，同樣存在鐵蛋白的表達(dá)異常，且其表達(dá)水平可能與疾病的活動(dòng)性及預(yù)后相關(guān)[7]。本研究旨在探討SF和AAV疾病活動(dòng)性及預(yù)后的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：回顧性納入2012年1月～2017年12月在我院首次診斷為AAV的住院患者137例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年Chapel Hill會(huì)議共識(shí)[1]和歐洲藥品管理局[8]中關(guān)于AAV的診斷和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)；(2)接受免疫抑制治療前進(jìn)行過(guò)SF檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類(lèi)型自身免疫性疾病；(2)存在可能引起SF異常的其他疾??；(3)嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)。根據(jù)SF水平將137例患者分為SF升高組(95例)和SF正常組(42例)。本研已通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2.方法

(1)一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)收集：一般臨床資料包括年齡、性別、BMI、吸煙狀況、疾病類(lèi)型、伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分(BVAS)、常見(jiàn)受累部位及誘導(dǎo)緩解期治療方案。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括SF、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、血肌酐(SCr)、補(bǔ)體C3和C反應(yīng)蛋白(CRP)。使用2003年BVAS[9]對(duì)基線(xiàn)時(shí)疾病活動(dòng)和器官受累情況進(jìn)行評(píng)估。BVAS≥15分診斷為血管炎活動(dòng)。Hb<90 g/L定義為中度貧血，Alb<35 g/L定義為低白蛋白血癥。SF的正常參考值范圍為21.8～274.7 ng/ml。SCr>106 μmol/L和CRP>0.8 mg/dl定義為升高，C3<79 mg/dl定義為降低。

(2)隨訪(fǎng)：隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)來(lái)自于門(mén)診病歷或與患者或其家屬的電話(huà)訪(fǎng)談。隨訪(fǎng)結(jié)束于2020年5月。研究終點(diǎn)是隨訪(fǎng)期內(nèi)的全因死亡?？傮w生存期定義為從AAV診斷到研究終點(diǎn)或隨訪(fǎng)結(jié)束。記錄所有患者的隨訪(fǎng)時(shí)間、死亡人數(shù)、死亡原因、總體生存期。

結(jié) 果

1.患者一般臨床資料：137例AAV患者平均年齡(66.9±12.1)歲，其中男72例(52.6%)，女65例(47.4%)，有吸煙史69例(50.4%)；102例(74.5%)為顯微鏡下多血管炎(MPA)，35例(25.5%)為肉芽腫性多血管炎(GPA)；中位BVAS為14(10，20)分；呼吸系統(tǒng)(120例，87.6%)和腎臟(102例，74.5%)是最常見(jiàn)受累部位。中位SF水平為440.9(233.2，692.4)ng/ml，共95例(69.3%)患者存在SF水平異常升高，未發(fā)現(xiàn)SF水平降低患者。在誘導(dǎo)緩解期，127例(92.7%)患者單純使用糖皮質(zhì)激素，91例(66.4%)患者使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑。

2.兩組患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：SF升高組BVAS、SCr、SF水平及常見(jiàn)受累部位為腎臟患者比例均高于SF正常組，Hb、Alb、C3水平均低于SF正常組(P<0.05)。兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[例,(%)]

3.SF水平升高的危險(xiǎn)因素分析：將SF水平升高作為因變量，BVAS≥15分、腎臟受累、中度貧血、低白蛋白血癥和CRP水平升高作為自變量，行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BVAS≥15分(OR=4.048)、腎臟受累(OR=3.894)和CRP水平升高(OR=15.269)均是SF水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。中度貧血(OR=1.852)、低白蛋白血癥(OR=0.678)與SF水平升高均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

4.預(yù)后情況：AAV患者中位隨訪(fǎng)時(shí)間為35.4(4.9，58.8)個(gè)月，SF升高組患者為30.3(2.4，53.9)個(gè)月，SF正常組患者為46.1(31.4，63.7)個(gè)月。隨訪(fǎng)期間共78例患者死亡，其中35例死于感染，14例死于間質(zhì)性肺炎，9例死于心腦血管事件，8例死于彌漫性肺泡出血，6例死于終末期腎病，3例死于肺惡性腫瘤，2例死于其他系統(tǒng)的惡性腫瘤，1例死于消化道出血。Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示SF升高組患者總體生存期顯著低于SF正常組(P=0.008)。見(jiàn)圖1。

圖1 SF升高組和SF正常組患者kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

5.AAV患者全因死亡影響因素的相關(guān)分析：?jiǎn)我蛩谻ox回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲、SCr水平升高、C3水平降低和SF水平升高均為AAV患者全因死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲、C3水平降低和SF水平升高均為AAV患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2

表2 AAV患者全因死亡影響因素的單因素和多因素Cox分析

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，SF水平在AAV患者中異常升高，且與疾病活動(dòng)性及預(yù)后有關(guān)。AAV本質(zhì)上是一種自身免疫異常導(dǎo)致的炎癥性疾病，疾病活動(dòng)狀態(tài)下炎癥反應(yīng)也更加顯著。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，各種因素會(huì)干擾鐵蛋白的合成和清除，從而增加SF水平。相關(guān)研究顯示，炎癥因子反應(yīng)可上調(diào)巨噬細(xì)胞合成與釋放鐵蛋白的能力[10]，與此同時(shí)，炎癥導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和凋亡使得細(xì)胞內(nèi)的鐵蛋白被釋放至胞外，進(jìn)入循環(huán)導(dǎo)致SF水平升高[11]。因在統(tǒng)計(jì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)C3、SCr這兩個(gè)指標(biāo)和腎臟受累存在共線(xiàn)性，影響logistic回歸分析結(jié)果，因此在進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析時(shí)僅納入了BVAS、CRP及腎臟受累這3項(xiàng)因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半的AAV患者在首次就診時(shí)存在SF異常升高，血管炎活動(dòng)(BVAS≥15分)、CRP水平升高均為其升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)鐵蛋白與急性免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外，本研究結(jié)果還顯示，腎臟受累是SF水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究顯示，腎臟受累患者SF水平顯著高于無(wú)腎臟受累患者[12]，我國(guó)學(xué)者也有同樣發(fā)現(xiàn)，并證實(shí)SF在一定程度上能夠反映腎臟病理?yè)p害程度[13]，但其具體機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究探討。

既往研究報(bào)道年齡≥65歲[14]、血C3水平降低[12]均為AAV全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與此前報(bào)道一致。此外，本研究首次報(bào)道了基線(xiàn)SF水平與AAV患者的預(yù)后相關(guān)。這一關(guān)聯(lián)并不能完全由炎癥反應(yīng)程度和腎臟受累解釋?zhuān)驗(yàn)樵趯?duì)BVAS、SCr等因素進(jìn)行調(diào)整后，SF和AAV患者全因死亡的關(guān)聯(lián)依然存在，提示SF水平升高是AAV患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明，SF從受損細(xì)胞泄漏過(guò)程中會(huì)失去大部分鐵，這種釋放的鐵處于非配體形式，會(huì)進(jìn)一步刺激細(xì)胞損傷[13]。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明鐵蛋白參與炎癥循環(huán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外鐵蛋白可作為促炎介質(zhì)，激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)誘導(dǎo)的核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路，導(dǎo)致包括誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、IL-1β和調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子(RANTES)等多種促炎介質(zhì)的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加[15]。因此我們猜測(cè)，在AAV患者中，SF不只是疾病的產(chǎn)物，同時(shí)也參與了疾病的發(fā)展過(guò)程。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)SF水平與AAV患者疾病活動(dòng)有關(guān)，并首次提出基線(xiàn)SF水平是AAV患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究不足之處在于首先是回顧性單中心研究，可能存在選擇性偏倚；其次，未對(duì)治療前后SF水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀(guān)察。未來(lái)還需要多中心、前瞻性、大樣本研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證SF在AAV中的臨床價(jià)值。