石麗娟，李 麗，石福艷，李滿梅，王 雪，吳志鴻

先天性白內(nèi)障是兒童常見的眼部疾病, 臨床上將出生后第1年發(fā)生的晶狀體部分或全部混濁稱為先天性白內(nèi)障[1]。先天性白內(nèi)障是造成嬰兒和兒童視力障礙和失明的主要原因，此病可以單側(cè)或雙側(cè)發(fā)生。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，目前全球有20萬兒童因先天性白內(nèi)障而失明[2,3]。先天性白內(nèi)障的病因多種多樣，但目前病因尚不清楚，遺傳因素和環(huán)境因素對先天性白內(nèi)障的發(fā)生有重要影響。本研究采用Meta分析方法探討先天性白內(nèi)障發(fā)生的影響因素，旨在為預(yù)防和降低先天性白內(nèi)障發(fā)生率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WanFang Data、Pubmed和Embase數(shù)據(jù)庫，收集從建庫至2021-11-30公開發(fā)表的有關(guān)先天性白內(nèi)障危險因素的文獻(xiàn)。中文檢索詞：先天性白內(nèi)障，危險因素；英文檢索詞：Congenital cataract、Pseudophakic eyes、congenitlctrct、risk factors。CNKI數(shù)據(jù)庫檢索式為：(主題=先天性白內(nèi)障)AND(主題=危險因素)；PubMed數(shù)據(jù)庫檢索式為：(((congenital cataract[Title/Abstract])OR(Pseudophakic eyes[Title/Abstract]))OR(congenitlctrct[Title/Abstract]))AND(risk factors[Title/Abstract])。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為病例對照研究；(2)資料完整,能提取相關(guān)因素的OR值和95%CI，或通過其他數(shù)據(jù)能夠計(jì)算出來；(3)先天性白內(nèi)障影響因素及賦值表明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例報告、會議論文、摘要等文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表；(3)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、不完整、不清晰；(4)可靠性低、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)研究目的，提取先天性白內(nèi)障危險因素的OR值及95% CI。提取數(shù)據(jù)前制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者同時進(jìn)行文獻(xiàn)閱讀并提取數(shù)據(jù)，對于有疑問的文獻(xiàn)，由所有作者商量后討論決定。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表[4](Newcastle-Ottawa scale，NOS)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 Review Manager 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。采用Q檢驗(yàn)和I2對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2< 50% 時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50% 時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計(jì)算兩組的合并OR值和95% CI，分析先天性白內(nèi)障的危險因素。同時計(jì)算納入數(shù)據(jù)的固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的OR值及其95% CI，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，若兩種模型的OR值接近，則表明其穩(wěn)健性較好。采用漏斗圖對納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析判斷。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及其特征 本研究按照檢索策略最初檢出相關(guān)文獻(xiàn)223篇，通過其他資料補(bǔ)充獲得0篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選后最終納入6篇文獻(xiàn)[1,5-9]。其中中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)1篇，納入文獻(xiàn)基本情況見表1。納入的6篇文獻(xiàn)中，累計(jì)病例650例，對照1353例。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息及NOS評分

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 納入的10個危險因素研究結(jié)果均不存在明顯的異質(zhì)性(I2均<50%)，因此本研究均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.3 先天性白內(nèi)障危險因素Meta分析結(jié)果 對納入的6篇文獻(xiàn)進(jìn)行先天性白內(nèi)障危險因素Meta分析，10個危險因素的合并OR值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。Meta分析研究結(jié)果顯示，影響先天性白內(nèi)障發(fā)生的危險因素主要有家族遺傳史、孕期感染、出生后給氧治療等13個因素，其中家族遺傳史、患缺血缺氧性腦病、CRYAArs7278468 GT+TT等位基因、CRYABrs370803064 AA+GA等位基因及孕期服用藥物是影響先天性白內(nèi)障發(fā)生的重要因素。為進(jìn)一步分析各因素的作用大小，本研究針對各因素分別繪制了森林圖，僅展示家族遺傳史森林圖(圖1)。

表2 中國先天性白內(nèi)障危險因素的Meta分析結(jié)果

圖1 家族遺傳史與中國人群先天性白內(nèi)障相關(guān)性的森林圖

2.4 敏感性分析 本研究所包含的10種先天性白內(nèi)障危險因素中，除了家族遺傳史外，其他因素的合并OR值及其95%CI完全一致(表3)。由此可知，本研究結(jié)果的穩(wěn)健性較好。

表3 中國先天性白內(nèi)障固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果比較

2.5 發(fā)表偏倚分析 本研究對10個危險因素繪制了漏斗圖，通過分析漏斗圖的對稱性，判斷納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。研究結(jié)果表明，各危險因素的漏斗圖均基本對稱，表明納入的文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚，僅展示孕期感染的漏斗圖(圖2)。

圖2 孕期感染與中國先天性白內(nèi)障相關(guān)性的漏斗圖

3 討 論

先天性白內(nèi)障病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。許多研究表明，先天性白內(nèi)障除了與家族遺傳史和基因突變等有關(guān)外，還與孕期感染、孕期營養(yǎng)狀況不佳、孕期服用藥物、早產(chǎn)、低出生體重等人為可糾正因素有關(guān)。因此，探討研究影響先天性白內(nèi)障發(fā)生的危險因素，特別是可糾正的人為影響因素，有針對性地進(jìn)行一定干預(yù)措施，對先天性白內(nèi)障的有效防控具有現(xiàn)實(shí)意義。

本研究結(jié)果顯示，先天性白內(nèi)障與家族遺傳史有關(guān)。大約50%的先天性白內(nèi)障患者具有遺傳病因，此外，先天性白內(nèi)障通常為常染色體顯性遺傳，但在極少數(shù)情況下，也可能為常染色體隱性或X連鎖遺傳[1,10]。CRYAA基因單核苷酸多態(tài)性和CRYAB基因單核苷酸多態(tài)性是先天性白內(nèi)障的主要危險因素之一。先天性白內(nèi)障基因突變研究中已有超過40個基因位點(diǎn)被定位[11,12]。

本研究結(jié)果還顯示，出生后有過吸氧治療的患兒發(fā)生先天性白內(nèi)障的危險性是未接受吸氧治療患兒的5.50倍。Palmquist等[13]在研究過程中發(fā)現(xiàn)15例患者在高壓氧治療前，晶狀體核是清晰透明的，而在經(jīng)過高壓氧治療后，有7例發(fā)展為核性白內(nèi)障并伴有視力障礙。在這7例中，4例在6個月內(nèi)發(fā)生了白內(nèi)障，另外3例在一年內(nèi)發(fā)生了白內(nèi)障。由此可知，吸氧對先天性白內(nèi)障的發(fā)生影響較大，提醒我們對新生兒的給氧治療必須科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。故對接受吸氧的患兒局部給予有效藥物干預(yù)研究，這對減少先天性白內(nèi)障的發(fā)生是一種行之有效的辦法，同時對接受過吸氧治療的患兒有必要進(jìn)行一定時間的眼科隨訪。

母親孕期感染是先天性白內(nèi)障的主要危險因素之一，其原因可能與母親孕期的生活方式等有關(guān)。孕婦孕期與寵物同居可增高弓形蟲和單純皰疹(HSV)的感染率，進(jìn)而增高了先天性白內(nèi)障的發(fā)病率[8]。此外，在懷孕期間感染風(fēng)疹，尤其是妊娠12周前的感染，也可導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷，即先天性風(fēng)疹綜合征[14]。本研究提示母親妊娠期營養(yǎng)狀況不佳也會引起先天性白內(nèi)障的發(fā)生。母親妊娠期營養(yǎng)狀況不佳導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的原因可能為礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)和維生素等營養(yǎng)素的缺乏，其中低蛋白質(zhì)攝入可導(dǎo)致特定氨基酸缺乏，特別是煙酸、硫胺素和核黃素的缺乏，進(jìn)而造成晶狀體無法維持其透明健康狀態(tài)[5,15]。

出生后發(fā)生缺血缺氧性腦病是導(dǎo)致先天性白內(nèi)障發(fā)生的主要危險因素之一。圍生期窒息是常見的造成新生兒損傷的病理因素，機(jī)體發(fā)生窒息缺氧后，將產(chǎn)生大量的氧自由基。大量氧自由基可造成晶狀體損傷，進(jìn)而導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生[16]。進(jìn)一步提示，對圍生期有窒息史的新生兒除了密切關(guān)注腦、心等重要組織器官的損傷外，還應(yīng)注意檢查雙眼晶狀體的改變。妊娠期服用藥物可顯著提高新生兒發(fā)生先天性白內(nèi)障的危險性。

相關(guān)研究表明，妊娠期服用藥物，特別是水楊酸制劑、激素、四環(huán)素、抗凝劑等藥物可引起先天性白內(nèi)障的發(fā)生[5]。Eckstein等[17]也發(fā)現(xiàn)，使用墮胎藥等可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。由此可知，對育齡婦女進(jìn)行有關(guān)懷孕期間使用藥物和藥物治療的健康教育很有必要。此外，本研究結(jié)果顯示，外周血血清補(bǔ)體C3水平下降為先天性白內(nèi)障的危險因素。補(bǔ)體系統(tǒng)是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對維持機(jī)體免疫自穩(wěn)方面有重要作用。補(bǔ)體C3處于補(bǔ)體3條激活途徑的樞紐位置，同時是補(bǔ)體系統(tǒng)中含量最多的成分。補(bǔ)體C3水平的變化可引起組織或細(xì)胞的炎癥、免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致晶狀體相關(guān)蛋白的變性，繼而引起先天性白內(nèi)障[9]，這與本研究結(jié)果一致。但也有研究表明，補(bǔ)體C3水平降低可能是先天性白內(nèi)障的繼發(fā)性結(jié)果[18,19]，故有關(guān)補(bǔ)體C3水平與先天性白內(nèi)障之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，家族遺傳與基因突變、吸氧治療、母親孕期感染、妊娠期營養(yǎng)狀況不佳、出生后診斷為缺血缺氧性腦病、妊娠期服用藥物、早產(chǎn)與低出生體重及外周血血清補(bǔ)體C3水平下降為中國人群先天性白內(nèi)障發(fā)生的危險因素。本研究尚存在一定的局限性，如由于先天性白內(nèi)障的發(fā)病率較低，不是所有的先天性白內(nèi)障患兒都需要手術(shù)，只有部分患兒需要手術(shù)治療，且先天性白內(nèi)障患兒手術(shù)技術(shù)要求較高，收治比較集中在眼科技術(shù)水平較高的醫(yī)院，病例覆蓋面較窄，故發(fā)表的論文較少，所能收集到的病例也有限。本Meta分析研究中僅納入了6篇文獻(xiàn)，共計(jì)病例650例，對照1353例；另外研究類型僅為病例對照研究等。因此，為深入分析先天性白內(nèi)障發(fā)生的危險因素，后期在條件允許的情況下，可考慮采用大型隊(duì)列研究對上述危險因素的作用大小及影響程度進(jìn)行進(jìn)一步證實(shí)。