錢(qián) 淼，魏 培

（山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院，山東濰坊 261061）

馬波沙星（Marbofloxacin，MBF)是繼二氟沙星、恩諾沙星等之后的第三代動(dòng)物專(zhuān)用喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，由瑞士羅氏公司創(chuàng)制，經(jīng)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，在1995年首次在英國(guó)上市，用于預(yù)防治療寵物貓狗細(xì)菌性疾病。目前已在多個(gè)國(guó)家上市使用[1-4]。因作用機(jī)理不同，馬波沙星不易與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，對(duì)紅霉素等的耐藥病原菌依然有效。已有研究表明，馬波沙星具有組織滲透力強(qiáng)，藥物在動(dòng)物肺、胃腸道、呼吸道、乳房和子宮等組織可以實(shí)現(xiàn)高濃度滲透。馬波沙星目前已在國(guó)內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)，應(yīng)用前景廣闊。該文從馬波沙星的物理化學(xué)性質(zhì)、制備方法、臨床應(yīng)用及含量測(cè)定方法等方面進(jìn)行綜述，為未來(lái)深入開(kāi)展其相關(guān)研究提供參考。

1 理化性質(zhì)

馬波沙星結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1，為黃色或淡黃色結(jié)晶粉末，分子式C17H19FN4O4，分子量362.35，熔點(diǎn)為269℃，微溶于水，極微溶于乙醇[4]。

圖1 馬波沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 合成途徑及工藝改進(jìn)

馬波沙星傳統(tǒng)制備工藝經(jīng)酰氯化、縮合、水解、環(huán)合等步驟反應(yīng)得到產(chǎn)物，總收率為32%[5-7]，工藝路線成熟，但所得產(chǎn)物色澤、純度較差，環(huán)合過(guò)程中需要使用易揮發(fā)致癌的甲醛，不利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)。為了簡(jiǎn)化制備工藝、減少制備環(huán)節(jié)、使制備操作簡(jiǎn)單便利、提高收率并降低制備成本，鄒平等[8]利用苯并吡喃甲基肼解成環(huán)技術(shù)對(duì)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段6,7-二氟-8-羥基（或氟)-1-（甲氨基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)。同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)酸堿度對(duì)馬波沙星粗品進(jìn)行純化，有效降低二聚雜質(zhì)的含量。這種技術(shù)方法首次在馬波沙星的生產(chǎn)工藝中避免了危險(xiǎn)試劑的使用，極大提高了工藝的安全性，減少了三廢的產(chǎn)生，環(huán)?？尚校偸章侍岣吡?0%以上。

馬波沙星在獸醫(yī)臨床應(yīng)用廣泛，但馬波沙星水溶性差，在水中溶解需加入大量助溶劑，長(zhǎng)時(shí)間保存有效成分會(huì)緩慢下降，嚴(yán)重影響臨床使用。雖然馬波沙星難溶于水，但其成鹽后在水中溶解性良好。王慶福等[9]將馬波沙星粗品加入一定溫度的酸性水溶液中，調(diào)節(jié)溶液pH 在3.0～4.0，保溫1～2.5h。反應(yīng)結(jié)束后加入固體吸附劑，攪拌混合，后經(jīng)過(guò)濾、濃縮、干燥即可。水溶性馬波沙星在水中溶解性好，適合制成多種水溶性制劑，增加多種給藥途徑，方便臨床用藥。

3 臨床應(yīng)用

馬波沙星在臨床上可以用于治療敏感菌導(dǎo)致動(dòng)物呼吸道、消化道、泌尿道疾病及皮膚感染。對(duì)牛、羊及豬乳腺炎、胃腸道感染、呼吸道感染、子宮炎、無(wú)乳綜合征亦有療效；也被用于治療犬貓的深部及淺表層皮膚感染、上呼吸道感染、胃腸道感染與尿道感染；對(duì)于某些水生動(dòng)物也具有良好的治療效果。

3.1 馬波殺星對(duì)豬病的防治

馬波沙星注射液（Marbox)目前在臨床上可以用于治療豬呼吸道綜合征（PRDC)、母豬子宮炎-乳腺炎-無(wú)乳綜合征（MMA)，馬波沙星對(duì)（MMA)病例中分離的一些特定的大腸桿菌、鏈球菌和葡萄球菌保持敏感性，采用馬波沙星注射療效確切且穩(wěn)定。馬波沙星在肺部藥物濃度較高，因此，也是治療豬呼吸道綜合征較有效的抗生素之一[7]，此外，由于對(duì)胸膜肺炎放線菌較敏感，試驗(yàn)表明，馬波沙星對(duì)其最低抑菌濃度較低，也可用于胸膜肺炎放線菌的治療。馬波沙星對(duì)在臨床治療MMA 的病例中分離的50%的病原菌可以保持長(zhǎng)期高度敏感，MM 臨床治愈較高。馬波沙星屬于典型的濃度依賴(lài)性抗生素，高劑量單次注射比低劑量多次注射的治療效果更好，且注射液偏酸性，豬注射后刺激疼痛的副作用低，當(dāng)前非洲豬瘟疫情下，馬波殺星的濃度依賴(lài)性符合豬場(chǎng)減少操作，降低風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際需要。

3.2 馬波沙星對(duì)牛羊疾病的防治

Thomas 等[8]對(duì)在比利時(shí)、英國(guó)、法國(guó)9 個(gè)農(nóng)場(chǎng)的180 頭有發(fā)熱和呼吸道疾病癥狀的反芻犢牛利用馬波沙星進(jìn)行治療效果研究。結(jié)果表明，對(duì)牛、羊等反芻動(dòng)物呼吸道疾病的治療，馬波沙星與替米考星治療效果相當(dāng)，但起效更快，且注射部位耐受性更好。

3.3 馬波沙星對(duì)寵物疾病的防治

馬波沙星臨床上被用于治療犬貓的深部及淺表層皮膚感染、上呼吸道感染、胃腸道感染與尿道感染。

綠膿桿菌感染犬貓時(shí)最常見(jiàn)的癥狀是貓犬表皮或深部感染引起的膿皮癥及耳道炎，也可見(jiàn)貓、犬的呼吸道、尿路和血液感染等[9]。由于綠膿桿菌感染對(duì)多種臨床常用抗生素有天然耐藥性，臨床治療感染難度較大，經(jīng)高一丁等實(shí)驗(yàn)，包括馬波沙星在內(nèi)的氟喹諾酮類(lèi)藥物及頭孢類(lèi)藥物可用作綠膿桿菌感染的首選用藥，對(duì)于犬的尿路感染，馬波沙星的殺菌速度明顯快于氨芐西林、頭孢氨芐、磺胺甲惡唑等抗菌藥物[10]。

3.4 馬波沙星對(duì)水產(chǎn)動(dòng)物疾病的防治

馬波沙星在羅非魚(yú)體內(nèi)組織滲透能力很強(qiáng)，在其體內(nèi)廣泛分布。肌內(nèi)注射和口服給藥后，馬波沙星在羅非魚(yú)血漿中的消除半衰期明顯長(zhǎng)于中華鱉，也明顯長(zhǎng)于恩諾沙星（17.19h)、氧氟沙星（7.74h)和諾氟沙星（16.42h)，由于藥物在動(dòng)物體內(nèi)代謝消除規(guī)律比較復(fù)雜，開(kāi)展有針對(duì)性的藥動(dòng)學(xué)研究非常必要[11-13]。

通過(guò)口灌馬波沙星后進(jìn)行藥物殘留研究，結(jié)果顯示，在低溫條件下麻保沙星的消除較高溫條件慢，為確保食品安全，建議休藥期在較低溫度15℃條件下不低于68h，在較高溫度25℃條件下不低于30h。

Poapolathep 等研究了馬波沙星在綠海龜體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，采集綠海龜血樣168h 后，利用液液萃取法提取血漿中的MBF，經(jīng)高效液相法檢測(cè)含量，表明綠海龜MBF 的整體消除速率較慢。

3.5 其他

研究表明，馬波沙星在通過(guò)口服給藥治療日本鵪鶉易感細(xì)菌感染時(shí)，達(dá)諾沙星或馬波沙星的抗菌性?xún)?yōu)于恩諾沙星。還有研究表明，馬波沙星對(duì)家蠶主要細(xì)菌具有防治效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，馬波沙可以防治家蠶細(xì)菌性敗血病[14]。

4 馬波沙星應(yīng)用劑型

目前國(guó)內(nèi)已進(jìn)行了相關(guān)研究，以馬波沙星片劑溶出度、適口性、藥物含量為主要指標(biāo)，通過(guò)試驗(yàn)篩選出原輔料的最佳配比及工藝參數(shù)，制備工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，制備的片劑解決了寵物喂藥難及寵物藥品昂貴的問(wèn)題。

馬波沙星的水溶液穩(wěn)定性較好，通過(guò)對(duì)母豬分別肌肉注射和靜脈注射馬波沙星，結(jié)果表明，馬波沙星吸收較迅速、消除較緩慢。

5 馬波沙星的含量檢測(cè)

對(duì)馬波沙星的藥物含量進(jìn)行檢測(cè)的方法手段目前包括檢測(cè)馬波沙星具有特異性和靈敏度高的酶聯(lián)免疫檢測(cè)法；檢測(cè)馬波沙星核心部分喹啉結(jié)構(gòu)的熒光分光光度法[15]；以膠體金作為示蹤標(biāo)志物應(yīng)用于抗原抗體的膠體金免疫層析技術(shù)；分析速度、靈敏度及分離度高于高效液相色譜的超高液相色譜法[16]。

6 小結(jié)

從應(yīng)用研究結(jié)果可以看出，馬波沙星組織滲透力較強(qiáng)，無(wú)明顯生殖和遺傳毒性且安全劑量范圍寬。此外，馬波沙星還具有抗菌譜廣、給藥方便，抗菌性強(qiáng)的特點(diǎn)，屬目前較先進(jìn)的動(dòng)物專(zhuān)用氟喹諾酮類(lèi)抗生素。同時(shí)，長(zhǎng)期使用喹諾酮類(lèi)藥物也會(huì)產(chǎn)生耐藥性包括交叉耐藥性因此，針對(duì)這一現(xiàn)狀，開(kāi)發(fā)更新更有效的獸用喹諾酮類(lèi)藥物，取代已顯出并日益加重耐藥性包括交叉耐藥性的喹諾酮類(lèi)藥，是必然趨勢(shì)。為確保用藥時(shí)安全有效，針對(duì)細(xì)菌體外抗菌活性的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)定期更新抗菌藥。為了達(dá)到延緩抗藥耐藥性的目的，可以?xún)?yōu)先選擇抗菌譜窄的藥物并避免頻繁換藥。