許振宇，王勝煌，王勇

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平異常升高是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的危險(xiǎn)因素[1]，由此近年來臨床上對(duì)LDL-C的控制要求日趨嚴(yán)格。而臨床上常用的他汀和膽固醇吸收抑制劑等降脂藥物都無法很好地降低LDL-C水平并充分消除其致病性，因此當(dāng)前指南推薦的LDL-C—“1850標(biāo)準(zhǔn)”（LDL-C＜1.8 mmol/L或較基線至少下降50%）在臨床實(shí)踐中的達(dá)標(biāo)情況不容樂觀[2]。所以部分ASCVD患者即使進(jìn)行充分的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，仍然暴露于LDL-C相關(guān)的殘余風(fēng)險(xiǎn)中。所以如何在短期內(nèi)有效降低ASCVD患者LDL-C的水平并提高達(dá)標(biāo)率，從而進(jìn)一步降低相關(guān)的殘余風(fēng)險(xiǎn)及改善患者預(yù)后，已成為當(dāng)前亟待解決的問題。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制劑作為一種新型的降脂藥物，可更為快速有效地降低不同類型的脂質(zhì)水平[3]。但現(xiàn)階段關(guān)于PCSK9抑制劑的臨床研究多以西方人群為基礎(chǔ)。本研究選取已接受口服降脂治療的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者為觀察對(duì)象，進(jìn)行阿利西尤單抗（一種PCSK9抑制劑）的干預(yù)研究，分析阿利西尤單抗對(duì)血脂譜（尤其是LDL-C）的短期作用和安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）年齡18～80歲，男女不限；（3）自愿簽署知情同意書及配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）頑固性心力衰竭；（2）重癥感染；（3）合并出血性疾?。唬?）妊娠與哺乳婦女；（5）認(rèn)知障礙及精神異常；（6）肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害；（7）預(yù)計(jì)生存期不滿1年；（8）參與其他臨床試驗(yàn)；（9）對(duì)阿利西尤單抗主要成分及輔料過敏；（10）其他情況由研究者自行判定。

1.2 一般資料 選取2021年7月至2022年5月在寧波市第一醫(yī)院住院確診的STEMI患者，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)納入24例。本研究經(jīng)寧波市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（2021R-068）。

1.3 方法 記錄患者年齡、性別等基線信息。所有患者均行冠狀動(dòng)脈介入治療，并于術(shù)后規(guī)范使用雙聯(lián)抗血小板藥物、他汀等藥物。受試者于出院當(dāng)天復(fù)查三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、LDL-C及血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，設(shè)為基線。然后一次性皮下注射阿利西尤單抗75 mg，并于2周后再次皮下注射阿利西尤單抗75 mg。出院4周后進(jìn)行門診隨訪，禁食狀態(tài)下復(fù)查上述相關(guān)血指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 24例受試者中男22例，女2例；平均年齡（60.0±14.8）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（23.90±3.31）kg/m2。有吸煙史20例（83.3%），罹患高血壓13例（54.2%），罹患糖尿病例6例（25.0%），罹患高脂血癥5例（20.8%）。STEMI患者平均住院（6.64±0.72）d，他汀聯(lián)合依折麥布治療12例（50.0%）。

2.2 治療前后血脂譜的變化 與基線時(shí)比較，4周后TC和LDL-C水平較基線時(shí)顯著下降（均P＜0.05）；TG、HDLC水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 阿利西尤單抗給藥前后血脂譜的變化（=24） mmol/L

2.3 LDL-C變化情況 依據(jù)LDL-C參考值范圍（1.89～3.37 mmol/L），將基線LDL-C數(shù)據(jù)分為升高組和正常組。經(jīng)過阿利西尤單抗治療，升高組（n=10）LDL-C從4.04 mmol/L下降到1.83 mmol/L，降幅約為54.7%（P＜0.05）；正常組（n=14），LDL-C從2.69 mmol/L下降到1.10 mmol/L，降幅約為59.1%（P＜0.05）。并且經(jīng)過聯(lián)合使用阿利西尤單抗后達(dá)到LDL-C“1850標(biāo)準(zhǔn)”的患者為21例（87.5%），見封四彩圖1。

圖1 阿利西尤單抗治療后LDL-C的變化及“1850”達(dá)標(biāo)情況

2.4 治療前后血液指標(biāo)變化 4周后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐及尿酸等與基線時(shí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。并且在4周的隨訪中，所有受試者均未出現(xiàn)阿利西尤單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 阿利西尤單抗給藥前后血液指標(biāo)的變化（=24）

3 討論

PCSK9是一種主要由肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，通過結(jié)合LDL受體促進(jìn)其降解，從而減少LDL-C的清除。PCSK9抑制劑是一種新型降脂藥，主要通過與PCSK9結(jié)合而抑制其上述生理作用，達(dá)到降脂的效果[5]。研究表明PCSK9抑制劑的降脂作用比他汀類藥物更快、更有效[6]。本研究顯示，阿利西尤單抗對(duì)STEMI患者的血脂管理，特別是LDL-C的達(dá)標(biāo)率的改善有積極作用。

LDL-C作為空腹血漿中的主要脂蛋白，約占血漿脂蛋白的2/3，是運(yùn)輸膽固醇到肝外組織的主要運(yùn)載工具。LDLC水平與心血管疾病的發(fā)病率及病變程度相關(guān)，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的主要致病因子，其濃度與冠心病發(fā)病率有明顯正相關(guān)，也是評(píng)價(jià)個(gè)體冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素的一個(gè)重要指標(biāo)[1]。目前，LDLC的代謝異常已成為全球最普遍的脂質(zhì)障礙，并且在年輕人中，異常的LDL-C水平與卒中和心肌梗死等不同臨床表型的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，有效管理LDLC的理由比以往任何時(shí)候都更充分。與此同時(shí)，PCSK9抑制劑的出現(xiàn)對(duì)LDL-C的管控提出了更為嚴(yán)格的要求[2]，但東亞地區(qū)ASCVD患者卻通常難以耐受大劑量他汀并容易出現(xiàn)他汀相關(guān)的副作用[7]，因此當(dāng)前LDL-C的控制率和達(dá)標(biāo)率一直不高。

雖然積極應(yīng)用PCSK9抑制劑對(duì)西方ASCVD人群的脂質(zhì)譜（特別是LDL-C）有明顯的改善作用[8]。但是，當(dāng)前PCSK9抑制劑在東亞人群應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)仍然是十分有限，尤其是在中國(guó)的STEMI患者中。本研究發(fā)現(xiàn)在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿利西尤單抗對(duì)寧波地區(qū)STEMI患者發(fā)揮的降脂效果與基于西方人群的研究數(shù)據(jù)基本相似，并且與他汀單藥或他汀聯(lián)合依折麥布等相比，還可以提高LDL-C的達(dá)標(biāo)率，同時(shí)短期使用安全性良好。

本研究的局限性如下：（1）研究樣本量偏小，而且不是隨機(jī)對(duì)照研究，因此統(tǒng)計(jì)效力偏弱，所以對(duì)研究結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。（2）其他因素，如飲食和生活方式等改變無法被準(zhǔn)確測(cè)量，同時(shí)患者的口服降脂方案治療也并不統(tǒng)一。（3）因隨訪時(shí)間較短，并未對(duì)心血管結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。為此，有待今后設(shè)計(jì)大樣本、多中心、長(zhǎng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而深入探索中國(guó)STEMI患者使用阿利西尤單抗的有效性和安全性。