杜志宏

（南京市高淳人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，江蘇 南京 211300）

真菌性外耳道炎是耳鼻咽喉科較為常見的一種耳部疾病，是由于真菌感染到外耳道所引起的疾病，常因外耳道內、鼓室內潮濕等原因引起，常見癥狀為外耳道不適、脹痛或奇癢，且由于真菌大量繁殖，堆積形成團狀分泌物阻塞外耳道引起阻塞感，而鼓膜受侵患者可伴有聽覺障礙、耳鳴或眩暈等癥狀[1]。硝酸咪康唑是人工合成的咪唑類衍生物，是一種廣譜抗真菌藥物，其能夠有效殺滅真菌，抑制真菌生長，可應用于真菌性外耳道炎疾病的治療，但由于真菌性疾病較為頑固，治療周期長，單用一種抗真菌藥物進行治療，其效果不能達到理想狀態(tài)[2]。氟康唑對白色念珠菌、大小孢子菌等均具有較強的抗菌作用，在使用時可將其直接注入患者的外耳道，從而達到抑制真菌生長繁殖，加快耳部炎癥消退的作用[3]。本研究旨在探討氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎的效果和安全性及對患者炎癥反應的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年2月南京市高淳人民醫(yī)院收治的108例真菌性外耳道炎患者，根據隨機數(shù)字表法將其分為對照組（54例）、觀察組（54例）。對照組患者中男性26例，女性28例；年齡28～66歲，平均（43.59±1.45）歲；病程2～8個月，平均（4.28±1.48）月。觀察組患者中男性24例，女性30例；年齡27～69歲，平均（43.17±1.56）歲；病程2～8個月，平均（4.41±1.16）月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間有可比性。診斷標準：參照《耳鼻咽喉科疾病診治》[4]中有關真菌性外耳道炎的相關標準。納入標準：與上述診斷標準符合者；有外耳道瘙癢、耳內悶脹感者；經外耳道分泌物涂片培養(yǎng)后可見孢子或菌絲者；檢查外耳道深部附著灰白色或煙黑色絨毛狀或粉末狀物質者等。排除標準：合并中耳炎或鼓膜穿孔者；嚴重免疫功能缺陷者；妊娠期或哺乳期婦女；治療前2周曾使用本研究所用藥物者等。本研究方案已通過院內醫(yī)學倫理委員會審批，108例真菌性外耳道炎患者均簽署知情同意書。1.2 治療方法 入院后，采集患者外耳道表面分泌物做真菌培養(yǎng)，清理患者外耳道，于耳內鏡下給予3%過氧化氫溶液（河北武羅藥業(yè)有限公司，國藥準字H13022172，規(guī)格：3%）負壓清洗外耳道后。在此基礎上，給予對照組患者復方硝酸咪康唑軟膏（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H20044713，規(guī)格：10 g/支）治療，將復方硝酸咪康唑軟膏涂抹于外耳道上，早晚各1次。觀察組患者在對照組基礎上聯(lián)合使用氟康唑注射液（上海六合堂生物科技項城制藥有限公司，國藥準字H20040523，規(guī)格：10 mL∶0.2 g）滴耳治療，于耳內鏡下負壓清洗外耳道后，使用注射器抽取氟康唑注射液2 mL，向外耳道內緩慢注入藥液，至藥液接近外耳道口時停止注射，而后按壓耳屏使藥液完全浸泡耳內病灶，保持患耳向上20 min，早晚各1次，擦干后涂抹復方硝酸咪康唑軟膏。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。依據《耳鼻咽喉科疾病診治》[4]中的相關標準評估療效，治療后外耳道表皮無分泌物、痂皮或糜爛，且外耳道發(fā)癢、耳內腫脹或疼痛等癥狀完全消失，分泌物真菌培養(yǎng)陰性為顯效；患者治療后外耳道表皮分泌物明顯減少，且上述臨床癥狀明顯改善，真菌培養(yǎng)陰性為有效；治療后患者外耳道仍有皮屑，臨床癥狀無明顯改善，真菌培養(yǎng)陽性為無效。總有效率=顯效率+有效率。②癥狀改善情況。觀察并記錄兩組患者治療后的癥狀（包括瘙癢、紅腫、耳悶、滲出消失時間及藥物平均起效時間）改善情況。③炎癥反應。采集兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL，置入離心機中，設置轉速：2 500 r/min，時間：15 min，取血清，患者腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細胞介素 -4（IL-4）、白細胞介素 -6（IL-6）、C- 反應蛋白（CRP）水平均采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測。④耳道內pH值與真菌清除率。比較兩組患者治療前后耳道內pH值及治療后的真菌清除率，于治療前后采用pH測試紙對耳道內分泌物進行檢測，并于治療后采集患者外耳道內分泌物做真菌培養(yǎng)，記錄曲霉菌、青霉菌、白假絲酵母菌等真菌檢出情況，并計算其真菌清除率。⑤觀察兩組患者治療期間頭暈、惡心、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料均符合正態(tài)分布，采用(±s)表示，組間比較予以獨立樣本t檢驗，組內比較予以配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，與對照組患者臨床總有效率77.78%相比，觀察組的92.59%顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者癥狀改善情況比較 與對照組比，觀察組患者瘙癢、紅腫、耳悶、滲出等癥狀消失時間及藥物平均起效時間均顯著縮短，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者癥狀改善情況比較( ±s , d)

表2 兩組患者癥狀改善情況比較( ±s , d)

組別 例數(shù) 瘙癢癥狀消失時間 紅腫消失時間 耳悶消失時間 滲出消除時間 平均起效時間對照組 54 5.28±0.67 7.45±0.92 10.11±1.26 14.82±1.80 6.27±0.74觀察組 54 3.15±0.44 4.72±0.53 6.60±0.83 10.14±1.63 2.83±0.41 t值 19.527 18.895 17.095 14.162 29.881 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者炎癥反應指標比較 與治療前比，治療后兩組患者血清炎癥反應指標水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥反應指標比較( ±s)

表3 兩組患者炎癥反應指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-4：白細胞介素-4；IL-6：白細胞介素-6；CRP：C-反應蛋白。

組別 例數(shù) TNF-α(ng/mL) IL-4(ng/mL) IL-6(pg/mL) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 54 4.72±0.51 1.83±0.26* 48.21±5.56 18.94±2.33*185.24±22.47 78.61±8.14*31.62±4.69 9.45±1.87*觀察組 54 4.74±0.57 1.25±0.29* 48.47±5.34 13.22±2.36*188.65±21.52 54.83±6.92*31.41±4.37 7.28±1.54*t值 0.192 10.943 0.248 12.674 0.805 16.356 0.241 6.583 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者耳道內pH值與真菌清除率比較 與治療前比，治療后兩組患者耳道內pH值均顯著升高，且與對照組相比，治療后觀察組耳道內pH值及真菌清除率均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者耳道內pH值與真菌清除率比較

2.5 兩組患者不良反應比較 治療期間，對照組患者中發(fā)生頭暈、惡心、皮疹分別為3、2、2例，不良反應總發(fā)生率為12.96%（7/54）；觀察組患者中發(fā)生頭暈、惡心、皮疹各為1例，不良反應總發(fā)生率為5.56%（3/54）；兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.763，P＞0.05）。

3 討論

真菌性外耳道炎是由于真菌感染所形成的外耳道皮膚及皮下組織的彌漫性炎癥，其致病菌多以曲霉菌、青霉菌、念珠菌為主，可受掏耳、洗耳不當?shù)纫蛩卣T發(fā)，使外耳道內交叉感染，破壞外耳道耵聹腺，從而失去正常耵聹腺抑制真菌的作用，進而引起外耳道的損傷，產生中耳炎。硝酸咪康唑是由人工合成的1-苯乙基咪唑衍生物，主要作用于菌體細胞膜上，可通過改變真菌細胞膜的通透性來阻止其對營養(yǎng)物質的攝取，進而導致菌體死亡[5]。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分患者可由于涂藥過程中涂藥過多，導致外耳道被堵塞，產生誤傷外耳道鼓膜的情況，并出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應，導致病情難以徹底治愈[6]。

氟康唑為三唑類抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點，主要機制在于其可高度選擇性干擾真菌的細胞色素P450酶的活性，對真菌細胞膜麥角固醇的合成產生抑制，改善細胞膜滲透性，使胞內物外流；此外，其還可以抑制真菌磷脂和三酰甘油的合成，通過聚集大量過氧化氫在細胞內，以此來破壞細胞的亞微結構，加速細胞壞死[7]。本研究中，觀察組患者的臨床總有效率較對照組顯著升高，瘙癢、紅腫、耳悶、滲出等癥狀消失及藥物平均起效時間均較對照組顯著縮短，表明在硝酸咪康唑的基礎上，加用氟康唑可有效改善真菌性外耳道炎患者的臨床癥狀，提升治療效果，說明該種方式的有效性與可 行性。

真菌性外耳道炎是以滲出性炎癥及瘙癢為主要特征，在真菌感染的過程中，多數(shù)細胞炎癥因子均可參與其中，發(fā)揮著重要的生理作用。本研究中，治療后觀察組患者血清TNF-α、IL-4、IL-6、CRP水平均較對照組顯著降低，表明采用氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎具有更好的抗炎效果。這可能是因為使用注射器將氟康唑直接注入患者的外耳道中，可使藥物長時間浸泡病灶，且藥物濃度較高，不易散開，從而有利于減輕患者的炎癥反應及瘙癢癥狀；且氟康唑可干擾真菌細胞代謝功能，誘導細胞內過氧化物堆積，抑制炎癥因子的釋放，殺滅真菌，進一步緩解炎癥反應[8]。真菌性外耳道炎多由耳內進水或不適當?shù)赜盟?，改變了外耳道內的pH值，滋生了真菌而誘發(fā)。而在王瑋[9]研究報道中顯示，真菌多為嗜酸性微生物，適宜在酸性環(huán)境中生長。如白色假絲酵母菌最適宜在pH值為5～6的環(huán)境下生長，而弱堿性藥物硝酸咪康唑可調節(jié)耳道內的pH值，改變耳道內的微生態(tài)環(huán)境，抑制真菌的生長繁殖，此外，加用氟康唑可通過增加真菌細胞膜的通透性，進一步發(fā)揮抑菌效果[10]。本研究中，治療后觀察組耳道內pH值及真菌清除率均顯著高于對照組，說明采用氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎可通過進一步改善患者耳道內微生物環(huán)境，提高真菌清除率，效果顯著。此外，本研究中，對照組、觀察組患者不良反應總發(fā)生率（12.96%、5.56%）經比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示在硝酸咪康唑的基礎上，加用氟康唑不會增加真菌性外耳道炎患者的不良反應，具有一定的安全性。這可能是因為氟康唑對真菌依賴的細胞色素P450酶具有高度選擇性，不會刺激破壞外耳道內正常組織功能，且通過緩慢注射給藥、浸泡的方式，避免了誤傷外耳道鼓膜的情況，因此未增加不良反應的發(fā)生。

綜上，使用氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎，可以有效改善患者的外耳道內微環(huán)境，提高真菌清除率，減輕機體炎癥反應，進而改善臨床癥狀，且未增加不良反應，安全性良好，值得臨床進一步推廣。