湯楊明(綜述) 藍梅 (審校)

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科，南寧市 530021

Castleman病是一種原因不明的淋巴組織增生性疾病，又稱血管濾泡性淋巴組織增生，臨床罕見。Castleman病的確診主要依靠淋巴結(jié)病理檢查，根據(jù)淋巴結(jié)病理組織學(xué)的特點，該病可分為透明血管型、漿細胞型和混合細胞型；根據(jù)病變累及范圍，該病又可分為單中心型( unicentric Castleman disease，UCD)和多中心型( multicentric Castleman disease，MCD)[1]。透明血管型Castleman病多見于UCD患者，而漿細胞型Castleman病則多見于MCD患者。UCD患者通常比MCD患者更年輕，臨床癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，病灶局限于單個淋巴結(jié)區(qū)域，發(fā)熱和乏力等相關(guān)癥狀輕，預(yù)后較好。許多UCD患者可通過手術(shù)切除受累的淋巴結(jié)治愈。相反，MCD患者發(fā)病年齡較大，累及淋巴結(jié)區(qū)域較多，與反應(yīng)性的淋巴結(jié)增生不同，患者往往有較為明顯的系統(tǒng)癥狀，例如發(fā)熱、乏力、體重下降等，預(yù)后較UCD患者差，需要全身治療，更受臨床醫(yī)生關(guān)注。根據(jù)是否感染人類皰疹病毒 8 型(human herpes virus 8, HHV-8)，MCD分為HHV-8陽性MCD和HHV-8陰性MCD[2]。HHV-8陰性MCD也稱為特發(fā)型MCD(idiopathic MCD, iMCD)，而TAFRO綜合征目前被認為是iMCD的一個特殊亞型，于2010年由日本學(xué)者Takai首次發(fā)現(xiàn)并報告[3]。與經(jīng)典MCD患者的臨床表現(xiàn)不同，TAFRO綜合征患者起病更急，多系統(tǒng)受累問題更加突出，臨床癥狀更為嚴重，以血小板計數(shù)下降(T)、全身性水腫(A)、發(fā)熱(F)、骨髓網(wǎng)狀纖維化/腎功能異常(R)和肝脾等器官腫大(O)為主要臨床特征。TAFRO綜合征發(fā)病機制未明，學(xué)界認為其主要與白細胞介素(interleukin, IL)-6和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等引起的細胞因子風(fēng)暴有關(guān)。對于TAFRO綜合征，目前尚未有統(tǒng)一的治療方案，由于炎性因子在其中發(fā)揮重要致病作用，因此推薦的主要治療方案包括糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、免疫調(diào)節(jié)劑和IL-6 受體拮抗劑等。TAFRO綜合征臨床上較罕見，為提高國內(nèi)臨床醫(yī)師對該病的認識和診療水平，本文對TAFRO綜合征的病因、發(fā)病機制、診斷和臨床治療進展進行綜述。

1 TAFRO綜合征的病因和發(fā)病機制

Castleman病的發(fā)病涉及多種因素，目前認為IL-6與Castleman病的發(fā)病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Castleman病患者血清中IL-6表達水平上調(diào)，且臨床應(yīng)用IL-6受體拮抗劑治療能夠改善Castleman病患者的臨床癥狀，治療后患者血清IL-6水平也較治療前有所下降[4-5]。但Castleman病臨床異質(zhì)性較高。HHV-8感染被認為是誘發(fā)HHV-8陽性MCD的直接因素[6]。TAFRO綜合征是一種獨特的包含一系列特征性癥狀的系統(tǒng)性炎癥性疾病，其發(fā)病機制和病因尚不完全清楚，目前認為其主要與IL-6、VEGF等細胞因子引起的炎癥風(fēng)暴相關(guān)[7]。與經(jīng)典的iMCD患者不同，TAFRO綜合征患者往往更容易合并有血小板計數(shù)下降，而免疫球蛋白水平一般不升高或者呈輕度升高。研究發(fā)現(xiàn)，TAFRO綜合征患者外周血IL-6水平常升高，且臨床治療的反應(yīng)也與IL-6水平相關(guān)，但是IL-6在TAFRO綜合征發(fā)展中的具體作用機制仍然不清楚[8]。Fujiwara等[9]報告了1例TAFRO綜合征，經(jīng)托珠單抗治療后患者臨床癥狀緩解，IL-6水平下降至正常范圍(0～7 ng/L)。國內(nèi)吳春波等[10]報告的6例TAFRO綜合征患者外周血IL-6水平均升高，且發(fā)現(xiàn)外周血IL-6水平并不能反映患者體內(nèi)器官的IL-6水平，6例患者中有1例患者外周血IL-6輕度升高，但是腹水的IL-6高達1 022 ng/L。IL-6水平升高可以誘導(dǎo)血小板增多，但是TAFRO綜合征常表現(xiàn)為血小板減少，且IL-6水平升高也無法解釋骨髓網(wǎng)狀纖維化和肝脾等器官腫大的情況，因此推測應(yīng)該還有其他誘發(fā)TAFRO綜合征的因素[11]。

有文獻報告MCD與某些結(jié)締組織疾病的發(fā)病相關(guān)，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、混合型結(jié)締組織疾病等，推測結(jié)締組織疾病也可能是MCD的重要病因[12-13]，但是病例數(shù)都相對較少。TAFRO綜合征患者也可能合并自身免疫功能方面的異常。Morita等[14]研究報告TAFRO綜合征患者血小板計數(shù)減少，外周血中可檢測出多種抗血小板抗體，但是骨髓檢查提示巨核細胞計數(shù)增多，這提示其血小板計數(shù)減少并非骨髓生成的問題，而是與多種血小板自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞增加相關(guān)，而血小板自身抗體的產(chǎn)生則可能與漿細胞和樹突狀細胞相關(guān)。

細菌感染目前也被認為是一個可能誘發(fā)TAFRO綜合征的因素。Iwaki等[15]在一項回顧性研究中比較了TAFRO-iMCD患者、漿細胞型iMCD患者和健康者的γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、血小板源性生長因子和IL-10等細胞因子的水平，發(fā)現(xiàn)TAFRO綜合征患者γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、血清IL-10、IL-23和VEGF水平均升高；而γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10水平升高往往與細菌感染相關(guān)，從而提示TAFRO綜合征的發(fā)病可能與細菌感染有關(guān)。

2 TAFRO綜合征的臨床表現(xiàn)與診斷標準

TAFRO綜合征臨床罕見，主要見于黃種人。TAFRO綜合征好發(fā)于中老年群體，中位發(fā)病年齡為50～59歲，亦可見于其他年齡階段人群甚至青少年和兒童，男性和女性群體的發(fā)病率相當，大部分文獻報告的病例來自日本和其他亞洲國家，但是也有來自歐洲國家和美國的病例[8,16-18]。TAFRO綜合征患者較非特指iMCD患者預(yù)后更差。Liu等[17]對iMCD患者進行的一項系統(tǒng)性Meta分析發(fā)現(xiàn)， iMCD患者中合并TAFRO特征的患者預(yù)后更差，iMCD合并TAFRO特征的患者的2年總生存率較未合并TAFRO特征的患者低(分別為85%和92%)，且確診后6個月內(nèi)的病死率更高。Zhang等[18]的研究也發(fā)現(xiàn)TAFRO綜合征患者的預(yù)后相較其他類型MCD患者更差，7例TAFRO綜合征患者中有4例死于疾病進展，僅3例患者干預(yù)后臨床癥狀改善，其中只有1例患者在改用來那度胺后達到完全緩解。TAFRO綜合征患者在臨床表現(xiàn)上與經(jīng)典的MCD患者有較大的差異，前者往往起病更急，常呈急性或者亞急性起病，發(fā)病時一般狀況較差，臨床癥狀更為嚴重，淋巴結(jié)活檢病理分型多為透明血管型或混合細胞型。Iwaki等[8]對25例TAFRO綜合征患者的臨床與病理特征進行了分析，25例患者中23例來自日本、 2例來自美國，男性14例、女性11例，中位發(fā)病年齡為50歲。在該項研究中，Iwaki將iMCD分為TAFRO-iMCD和非特指iMCD兩種，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAFRO-iMCD患者臨床表現(xiàn)通常為發(fā)熱、血小板計數(shù)減少、全身水腫、器官腫大，且腹痛、堿性磷酸酶水平升高和腎功能損害的情況更為常見，而免疫球蛋白水平往往處于正常范圍，患者對激素治療的反應(yīng)差；淋巴結(jié)活檢顯示生發(fā)中心萎縮，濾泡間區(qū)擴大，內(nèi)皮靜脈高度增殖，且內(nèi)皮細胞細胞核增大，成熟漿細胞少見。國內(nèi)吳春波等[10]對6例TAFRO綜合征患者的臨床特征與診療情況進行分析，結(jié)果顯示：所有患者都有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，均出現(xiàn)發(fā)熱、全身水腫和器官腫大，其中 2例腹痛和腹脹等消化道癥狀明顯，2例少尿，1例合并陰道出血和皮膚瘀斑；實驗室檢查發(fā)現(xiàn)所有患者都有血小板計數(shù)下降，腎臟均有受累，尿蛋白(+～+++)，肌酐均有不同程度的升高，其中2例接受了腎臟替代治療；淋巴結(jié)活檢結(jié)果顯示所有患者均符合Castleman病病理學(xué)特征，其中漿細胞型3例，混合細胞型2例，透明血管型1例。

2012年福島和名古屋會議中，與會的血液病學(xué)和病理學(xué)專家討論后，將TAFRO綜合征明確地定義為以血小板計數(shù)減少、全身性水腫、發(fā)熱、小細胞性貧血、骨髓網(wǎng)狀纖維化、腎功能異常和器官腫大這一系列癥狀為臨床特征的系統(tǒng)性炎癥性疾病，可累及多個淋巴結(jié)區(qū)和骨髓、胸膜、腹膜、肝、腎等，但是淋巴結(jié)腫大不明顯，實驗室檢查常發(fā)現(xiàn)自身抗體陽性，卻不符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥等結(jié)締組織疾病的診斷標準[19]。Kojima等[20]按照病理表現(xiàn)的不同將iMCD劃分為特發(fā)性漿細胞性淋巴結(jié)病(idiopathic plasmacytic lymphadenopathy，IPL)型和非IPL型。TAFRO綜合征臨床表現(xiàn)與非IPL型iMCD高度相似，被認為是非IPL型iMCD中的一個特殊類型。TAFRO綜合征的診斷比較困難，主要基于患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和淋巴結(jié)病理檢查結(jié)果。2016年，Iwaki等提出TAFRO綜合征的診斷標準，臨床癥狀上需要滿足TAFRO綜合征癥狀(血小板計數(shù)減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓網(wǎng)狀纖維化、器官腫大)中的3條，且不存在高丙種球蛋白血癥、受累淋巴結(jié)體積較小，淋巴結(jié)病理組織學(xué)特征符合TAFRO綜合征的改變(病變區(qū)域淋巴結(jié)生發(fā)中心萎縮，濾泡間區(qū)擴大，高內(nèi)皮細胞小靜脈高度增殖，成熟漿細胞較少)，且HHV-8相關(guān)的潛伏期相關(guān)核抗原(latency-associated nuclear antigen，LANA)-1染色陰性，另外還必須滿足骨髓檢查巨核細胞計數(shù)正?；蚱吆脱鍓A性磷酸酶水平升高且不伴肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高中的一項，同時必須排除各種感染、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤等疾病[8]。其他常用診斷標準還有2015年Masaki等[21]提出的TAFRO綜合征的診斷標準。3項主要標準：①全身性水腫，包括胸腔和腹腔積液；②治療前血小板計數(shù)≤10 000/μL；③系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，即不明原因的體溫> 37.5℃和(或)血清C反應(yīng)蛋白水平≥2 mg/dL。4項次要標準：①淋巴結(jié)病理組織學(xué)特征符合Castleman病樣改變；②骨髓纖維化和(或)巨核細胞計數(shù)增多；③輕度肝、脾和淋巴結(jié)等器官增大；④進行性加重的腎功能損害。Masaki等認為同時滿足以上3項主要標準，且滿足2項以上次要標準，排除各種感染性疾病、結(jié)締組織疾病、肝硬化、血栓性血小板減少性紫癜和惡性腫瘤等，可診斷為TAFRO綜合征。比較上述兩個標準，Iwaki等認為雖然TAFRO綜合征特征獨特，但是其臨床表現(xiàn)和病理方面一定程度上符合iMCD的特點，所以建議將iMCD分為TAFRO-iMCD和非特指iMCD兩類，且前者在診斷標準里要求必須滿足TAFRO綜合征的病理組織學(xué)標準。而Masaki等對TAFRO綜合征的診斷和分類則與Iwaki等不同，在Masaki等的診斷標準中，淋巴結(jié)的組織病理學(xué)特征僅是診斷的次要標準，并不強調(diào)患者的淋巴結(jié)病理學(xué)表現(xiàn)一定要符合Castleman病樣的特征性淋巴結(jié)病理表現(xiàn)。按照Masaki等的TAFRO綜合征診斷標準，患者沒有Castleman病樣淋巴結(jié)病理組織學(xué)特征表現(xiàn)和骨髓網(wǎng)狀纖維化和(或)巨核細胞增多的情況，但若存在輕度的肝、脾和淋巴結(jié)等器官腫大和進行性加重的腎功能損害，在滿足3項主要標準和排除其他疾病的情況下也可以診斷TAFRO綜合征。

3 TAFRO綜合征的治療

截至目前，TAFRO綜合征尚無標準的治療方案，推薦的治療策略主要參照MCD的治療方案，主要包括糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、IL-6受體拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑治療和化療等。

3.1 糖皮質(zhì)激素 由于TAFRO綜合征可能與細胞因子風(fēng)暴相關(guān)，而糖皮質(zhì)激素可抑制TAFRO綜合征患者的高炎癥狀態(tài)，因此被作為治療TAFRO綜合征的一線選擇。但是糖皮質(zhì)激素單藥治療TAFRO綜合征的緩解率不高，且部分患者在糖皮質(zhì)激素減量或者停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對糖皮質(zhì)激素耐藥的患者，可考慮選用其他的藥物，包括利妥昔單抗、IL-6受體拮抗劑和免疫調(diào)節(jié)劑。Iwaki等[8]回顧性分析了TAFRO綜合征患者的臨床特征和治療效果，25例患者中23 例在初始治療時選擇了皮質(zhì)類固醇，其中有12例(52.2%)因?qū)ζべ|(zhì)類固醇治療反應(yīng)差而選擇其他治療方案。國內(nèi)吳春波等[10]的研究中，6例TAFRO綜合征患者有4例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，其中1例為單藥治療，2例聯(lián)用利妥昔單抗，1例聯(lián)用托珠單抗，這4例患者中3例好轉(zhuǎn)，1例病情穩(wěn)定。這提示部分TAFRO綜合征患者可考慮在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)用其他藥物(利妥昔單抗、托珠單抗)治療。

3.2 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種采用基因工程技術(shù)合成的人鼠嵌合單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合B細胞表面的跨膜蛋白CD20，可作為iMCD患者的一線或二線治療選擇。但是部分iMCD患者對利妥昔單抗反應(yīng)較差，且在停藥后可能復(fù)發(fā)。Yu等[22]的研究顯示，使用利妥昔單抗單藥或者以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的一線方案治療iMCD患者，總反應(yīng)率為68%，其中完全反應(yīng)率為20%。因此，結(jié)合《中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)》，對于非重型的iMCD患者，可考慮基于利妥昔單抗的治療為一線治療方案[23]。TAFRO綜合征患者中應(yīng)用利妥昔單抗進行治療的數(shù)據(jù)很少。Zhang等[18]的研究結(jié)果顯示，7例TAFRO綜合征患者中，有1例應(yīng)用地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗進行治療，2例應(yīng)用化療聯(lián)合利妥昔單抗進行治療，治療后1例部分緩解，1例完全緩解，1例疾病進展。

3.3 IL-6受體拮抗劑 IL-6與MCD的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。司妥昔單抗是抗IL-6單克隆抗體，能夠有效地阻斷IL-6信號通路。多項臨床研究表明，司妥昔單抗治療MCD的反應(yīng)率高，且部分患者可以獲得持久的臨床療效，同時不良反應(yīng)較輕[24-25]。《中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)》也將司妥昔單抗作為非重型iMCD患者初始治療的一線方案[23]。但司妥昔單抗在TAFRO綜合征中的應(yīng)用大多為個案報告，且臨床需要長時間的靜脈給藥，價格較為昂貴。Lust等[26]報告2例TAFRO綜合征患兒，其中1例在使用司妥昔單抗處理后好轉(zhuǎn)，另外1例患兒對司妥昔單抗與化療反應(yīng)差，改用蘆可替尼后癥狀改善。Akiyama等[27]對托珠單抗治療TAFRO綜合征進行了一項系統(tǒng)的Meta分析，結(jié)果顯示托珠單抗的用法為每周8 mg/kg或者每2周8 mg/kg聯(lián)合其他的免疫抑制藥物，31例TAFRO綜合征患者中18例為一線治療，13例為二線或三線治療，完全緩解率為51.6%。國內(nèi)丁月華等[28]報告1例已經(jīng)進入血液透析階段的TAFRO綜合征患者，在予以托珠單抗和甲潑尼龍的聯(lián)合治療后，患者病情很快得到控制，治療1周后即脫離血液透析，甲潑尼龍減量后予以托珠單抗維持治療。這提示抗人IL-6受體單克隆抗體司妥昔單抗和托珠單抗可作為TAFRO綜合征治療的一線選擇。

3.4 免疫調(diào)節(jié)劑 沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗炎的作用，可以抑制多種細胞因子(IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α、VEGF等)的產(chǎn)生，但是相關(guān)的副作用如外周神經(jīng)病變和便秘的情況明顯。來那度胺是新一代的免疫調(diào)節(jié)類藥物，其免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成的作用較沙利度胺更強，而外周神經(jīng)病變等不良反應(yīng)更少[29]。多項臨床研究證實免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺和來那度胺治療MCD均有一定的效果[30-32]。Zhang等[18]報告，7例TAFRO綜合征患者中，有1例患者應(yīng)用來那度胺聯(lián)合地塞米松治療后癥狀改善，實驗室檢查血小板計數(shù)和C反應(yīng)蛋白水平恢復(fù)正常，CT檢查發(fā)現(xiàn)肝臟大小恢復(fù)正常且腫大的淋巴結(jié)縮小，達到完全緩解。

4 小 結(jié)

TAFRO綜合征是iMCD的一種特殊亞型，臨床罕見，其病因與發(fā)病機制尚未完全明確，IL-6和VEGF等引起的細胞因子風(fēng)暴被認為與該病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，主要表現(xiàn)為機體多系統(tǒng)的受累，臨床癥狀比經(jīng)典的iMCD更為嚴重，且與經(jīng)典的iMCD存在較大的差異。目前TAFRO綜合征尚無標準治療方案，以IL-6受體拮抗劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療在治療效果上可能具有一定的優(yōu)勢。加強對TAFRO綜合征發(fā)病機制的研究，可提高醫(yī)務(wù)工作者對該疾病的認識，有助于早期的診斷并給予積極的治療，進而改善患者的預(yù)后。