黎 曼，仇煜荔，田云還，陳 強(qiáng)*

1.南京醫(yī)科大學(xué)姑蘇學(xué)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院(北區(qū))腎內(nèi)科，蘇州 215000；2.南京醫(yī)科大學(xué)姑蘇學(xué)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院(本部) 腎內(nèi)科；蘇州 215000

血液透析為臨床治療終末期腎病的重要手段，腎性貧血是血液透析患者的主要并發(fā)癥之一，研究表明，血液透析貧血患者若未得到及時(shí)有效干預(yù)，則會(huì)引發(fā)心功能不全、乏力、活動(dòng)能力下降、記憶力減退等諸多并發(fā)癥，并加劇病情，影響疾病良好轉(zhuǎn)歸[1-3]。當(dāng)前臨床多采取葉酸、鐵劑、紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)對(duì)血液透析貧血患者進(jìn)行治療，但存在一定局限性，如長(zhǎng)期應(yīng)用葉酸可引發(fā)腹脹、惡心和畏食等胃腸道不良反應(yīng)，鐵劑可引發(fā)微炎癥，而補(bǔ)充EPO可能會(huì)造成血壓增高，并增大腦血管病癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)在血液透析患者貧血發(fā)病中具有重要作用，而羅沙司他屬新型低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化(hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase，HIF-PH)抑制劑，可促進(jìn)鐵吸收，改善鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)及利用，緩解貧血程度，調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成[7-8]。因此，本研究擬選取我院血液透析貧血患者64例進(jìn)行研究，探討羅沙司他輔助常規(guī)治療的干預(yù)效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院血液透析貧血患者64例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②患者及家屬知情同意本研究；③具有良好依從性，可配合完成調(diào)查研究；④血紅蛋白含量<100 g·L-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管病變者；②過敏體質(zhì)者；③存在精神病史、心理障礙者；④存在活動(dòng)性潰瘍、消化道出血者。將64例患者隨機(jī)分為研究組(n=32)與對(duì)照組(n=32)，2組性別、年齡、透析時(shí)間和體質(zhì)量等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組采取EPO治療，靜脈注射30～50 IU·kg-1，每周2～3次，或靜脈注射1萬U，每周1次。研究組采取羅沙司他[商品名：愛瑞卓， 琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司]治療，用法：體質(zhì)量<60 kg者劑量為 100 mg；體質(zhì)量≥60 kg者劑量為 120 mg，口服給藥，每周3 次。 2組均治療8周。每4周按照血紅蛋白水平調(diào)整羅沙司他劑量。治療靶目標(biāo)血紅蛋白水平≥110 g·L-1，避免超過130 g·L-1。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療8周后統(tǒng)計(jì)2組治療效果。顯效：經(jīng)治療后，患者乏力、困倦、心悸和面色蒼白等貧血癥狀明顯好轉(zhuǎn)。有效：經(jīng)治療后，患者貧血癥狀有所改善。無效：上述情況均未發(fā)生改變或加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%[9]。②統(tǒng)計(jì)2組治療前后貧血相關(guān)指標(biāo)，紅細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)和血紅蛋白(hemoglobin，HGB)經(jīng)Sysmex細(xì)胞分析儀檢測(cè)；血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)經(jīng)貝克曼化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；經(jīng)免疫比濁法測(cè)定轉(zhuǎn)鐵蛋白，亞鐵嗪法測(cè)定血清鐵，計(jì)算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)。③統(tǒng)計(jì)2組治療前后血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)]、鐵調(diào)素水平，TNF-α、IL-6經(jīng)流式細(xì)胞法測(cè)定，鐵調(diào)素應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)測(cè)定，CRP經(jīng)免疫透射比濁法測(cè)定。④統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

研究組總有效率(96.88%)高于對(duì)照組(90.63%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療效果比較 (n=32)

2.2 貧血相關(guān)指標(biāo)

治療前2組TSAT、SF、HCT和HGB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周后2組TSAT、SF、HCT和HGB水平較治療前均升高，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組貧血相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.3 血清炎性因子

治療前2組血清TNF-α、IL-6和CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后2組血清TNF-α、IL-6和CRP水平較治療前均降低，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清炎性因子水平比較

2.4 鐵調(diào)素

治療前2組鐵調(diào)素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后2組鐵調(diào)素水平較治療前均降低，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組鐵調(diào)素水平比較

2.5 不良反應(yīng)

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(3.13%)低于對(duì)照組(12.50%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

傳統(tǒng)臨床多采取外源性補(bǔ)充EPO對(duì)血液透析貧血患者實(shí)施干預(yù)，但終末期腎病血液透析患者治療期間，大量血清鐵會(huì)伴隨透析液流失，導(dǎo)致機(jī)體處于負(fù)鐵平衡的狀態(tài)，體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量不足會(huì)對(duì)造血功能產(chǎn)生直接影響，即使補(bǔ)充足量的EPO，血紅蛋白及紅細(xì)胞含量的增加仍較緩慢[10-11]。羅沙司他為小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors, HIF-PHI)藥物，可經(jīng)多重機(jī)制對(duì)血液透析貧血的多種致病因素進(jìn)行綜合調(diào)節(jié)，可促使生理濃度范圍中內(nèi)源性EPO的形成，并且還可改善鐵吸收利用情況，下調(diào)鐵調(diào)素含量[12]。洪大情等[13]研究結(jié)果顯示，慢性腎臟病透析伴腎性貧血患者采取羅沙司他治療后，其貧血指標(biāo)[TSAT、SF和血紅蛋白(hemoglobin, Hb)]水平明顯增高。而本研究結(jié)果表明，治療后研究組TSAT、SF、HCT和HGB水平高于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，提示羅沙司他在血液透析貧血患者中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可緩解貧血程度，提高治療效果。分析其原因主要在于：羅沙司他可在常氧狀態(tài)下降低脯氨酰羥化酶活性，影響其對(duì)HIF-1α的降解，以此穩(wěn)定HIF-1α，并與HIF-1β結(jié)合產(chǎn)生具有一定功能的、穩(wěn)定的異二聚體，促進(jìn)HIF下游基因表達(dá)，進(jìn)而促使機(jī)體對(duì)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收，改善鐵代謝情況[14-15]。同時(shí)，羅沙司他可通過增高EPO含量使其與生理水平接近，加速紅細(xì)胞生成，減少血清鐵蛋白含量，提升總鐵結(jié)合力及鐵利用率，改善循環(huán)鐵調(diào)素，增加鐵生物利用度，改善貧血程度[16-17]。

此外，機(jī)體內(nèi)持續(xù)微炎癥狀態(tài)為血液透析貧血患者常見的病理狀態(tài)，微炎癥與貧血情況間互為因果，同時(shí)，貧血患者微炎癥狀態(tài)的形成和多種因素密切相關(guān)，包括機(jī)體中殘存大分子物質(zhì)損傷作用、促炎因子及炎性介質(zhì)無法及時(shí)清除、造血能力低下和透析膜生物不相容等[18-19]。而本研究中，治療后研究組炎性因子(TNF-α、IL-6和CRP)水平優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)采取羅沙司他治療血液透析貧血可取得良好效果，利于調(diào)節(jié)患者體內(nèi)炎性反應(yīng)程度，促使疾病良好轉(zhuǎn)歸，可能是因?yàn)榱_沙司他可緩解血液透析貧血患者病情程度，改善機(jī)體功能狀態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)程度。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后研究組鐵調(diào)素水平低于對(duì)照組，鐵調(diào)素在血液透析貧血患者中的表達(dá)水平顯著高于正常人群，且是造成功能性貧血的重要原因，若其水平過高，則會(huì)抑制鐵調(diào)素表達(dá)，加劇貧血，由此可證實(shí)羅沙司他可下調(diào)鐵調(diào)素，緩解病情。本研究結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明羅沙司他治療血液透析貧血安全性較好。

綜上所述，采取羅沙司他治療血液透析貧血，可有效改善患者的貧血程度，減輕體內(nèi)炎性反應(yīng)，提升整體治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較好。