喻承偉 何芳志 賀燕 溫桂蘭

肺炎是呼吸系統(tǒng)常見疾病，是由多種微生物（細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等）引起的感染性肺實(shí)質(zhì)性炎癥，社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是根據(jù)其病原來源不同而進(jìn)行的分類，指在醫(yī)院外（包括有明確潛伏期的病原體感染于入院后在潛伏期內(nèi)發(fā)病）罹患，患者主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、發(fā)熱、胸痛、氣短等，是全球第六大死因。有研究顯示，老年人群發(fā)生CAP 的風(fēng)險(xiǎn)和病死率分別是青年人的5～10 倍和3～4 倍，且老年CAP 常缺乏明顯呼吸系統(tǒng)癥狀，感染癥狀不突出，首發(fā)癥狀往往為肺外表現(xiàn)，病情發(fā)展非?？?，易進(jìn)展成重癥CAP（severe community acquired pneumonia，SCAP），出現(xiàn)呼吸衰竭、心力衰竭、膿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后差[1]。近年來研究證明，炎癥因子在SCAP 的發(fā)展中起著重要作用，同時(shí)機(jī)體細(xì)胞免疫功能紊亂也與病程發(fā)展關(guān)系密切[2]。目前，臨床對(duì)于SCAP 的主要治療手段為抗感染，臨床診療指南推薦住院患者首選喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但國(guó)內(nèi)抗生素的濫用導(dǎo)致多種耐藥菌株涌現(xiàn)，大大增加了老年SCAP 的治療難度，故尋求新的抗感染方案越來越受到重視。莫西沙星是目前針對(duì)CAP 最常用的呼吸喹諾酮類藥物之一，療效肯定，副作用輕，其序貫療法的成本/效果比低。血必凈注射液作為一種中藥復(fù)方制劑，具有較強(qiáng)的抗炎作用，且能改善免疫功能，常用于危重型全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟器功能衰竭等。目前將以上兩種藥物聯(lián)合用于老年SCAP 的研究報(bào)道甚少。為此，本研究以萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院2019 年9 月-2020 年8 月收治的老年SCAP 患者為研究對(duì)象，應(yīng)用血必凈注射液聯(lián)合莫西沙星序貫給藥進(jìn)行治療，通過觀察其臨床療效及其對(duì)患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群和血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平的影響，旨在探討血必凈注射液+莫西沙星序貫給藥對(duì)老年SCAP 的治療作用及其可能機(jī)制，以期為擴(kuò)大該用藥方案的臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月-2020 年8 月本院收治的158 例老年SCAP 患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：SCAP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3]《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（2018 年）》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合SCAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡60～80 歲；（3）無血必凈、莫西沙星使用禁忌證；（4）既往無免疫缺陷病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)性疾病或其他重大身體疾?。唬?）入組前7 d 內(nèi)有系統(tǒng)性抗感染治療；（3）伴慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞或肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾?。唬?）流感等病毒感染所致的肺炎；（5）伴嚴(yán)重心、肝或腎功能不全；（6）嚴(yán)重精神癥狀。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=79）與對(duì)照組（n=79）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，患者均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入院后按照文獻(xiàn)[3]《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（2018 年）》給予一般治療：包括氧療與無創(chuàng)通氣呼吸支持、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持、霧化、化痰及物理治療等輔助治療，并定時(shí)監(jiān)測(cè)患者脈搏、血壓、呼吸頻率、體溫和精神狀態(tài)情況。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予莫西沙星序貫治療。具體是先給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：成都正康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183366，規(guī)格：250 mL）靜脈滴注，1 瓶/次，1 次/d；3～5 d 后若癥狀好轉(zhuǎn)（如8 h 以上不再發(fā)熱，能喝水、進(jìn)食，服藥不會(huì)嘔吐），則改為口服鹽酸莫西沙星片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150015，規(guī)格：0.4 g/片）治療，具體為0.4 g/次，1 次/d，總療程為2 周。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈注射液（生產(chǎn)廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033，規(guī)格：10 mL/支）靜脈滴注，具體是每次將50 mL 加0.9%氯化鈉注射液100 mL中均勻混合后給藥，2 次/d。兩組均連續(xù)治療2 周后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）兩組療效比較。痊愈：肺部濕性啰音及臨床癥狀（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛等）消失，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)處于正常范圍；顯效：肺部濕性啰音明顯減少，臨床癥狀明顯減輕，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善；有效：肺部濕性啰音、臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[3-4]?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）記錄兩組機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院時(shí)間和28 d 病死率。其中28 d 病死率統(tǒng)計(jì)，對(duì)于住院時(shí)間不足28 d 者進(jìn)行出院后電話追蹤隨訪。（3）肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)（PSI）：包括年齡、腫瘤、腦血管疾病、體溫、呼吸頻率、精神狀態(tài)改變等20 個(gè)參數(shù)。年齡數(shù)（女性-10）+其余19 個(gè)參數(shù)（每項(xiàng)10～30 分不等）為總分，總分按無需評(píng)分、≤70 分、71～90 分、91～130 分和＞130 分依次為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ級(jí)。級(jí)別越高，病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差[5]。（4）治療前后分別對(duì)所有患者采集肘靜脈血6 mL，其中3 mL采用四色直接免疫熒光標(biāo)記法（抗體試劑盒由南京金斯瑞提供）、以流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD 公司，型號(hào)FACScalibur）測(cè)定外周血T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，操作嚴(yán)格按說明書；另外3 mL 離心制備血清標(biāo)本，應(yīng)用酶標(biāo)儀（北京普朗，型號(hào)DNM-9602A）及酶聯(lián)免疫法（北京健平九星）測(cè)定血清TNF-α、IL-6 水平，操作按說明書。（5）記錄所有患者治療相關(guān)不良反應(yīng)（包括皮膚瘙癢、惡心、腹瀉等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0 處理數(shù)據(jù)，以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)，以（）表示計(jì)量資料，兩兩相比行配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)（組內(nèi)）或獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)（組間）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男48 例，女31 例；年齡60～80 歲，平均（69.5±7.1）歲；發(fā)病至入院時(shí)間3～8 d，平均（5.2±1.3）d；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓36 例，糖尿病25 例，冠心病 18 例。對(duì)照組男45 例，女34 例；年齡60～78 歲，平均（70.3±6.8）歲；發(fā)病至入院時(shí)間3～9 d，平均（4.9±1.4）d；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?7 例，糖尿病23 例，冠心病19 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.4%，高于對(duì)照組的81.0%（χ2=4.448，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組PSI 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組PSI 評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間均縮短（P＜0.05）。觀察組28 d 病死率為8.9%，低于對(duì)照組的16.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前，兩組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于治療前，且觀察組均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（）

表3 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（）

*與對(duì)照組比較，P＜0.05。

2.5 兩組血清TNF-α 和IL-6 水平比較 治療前，兩組血清TNF-α 和IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后血清TNF-α 和IL-6 水平均降低，但觀察組比對(duì)照組均更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清TNF-α和IL-6水平比較[ng/L，（）]

表4 兩組血清TNF-α和IL-6水平比較[ng/L，（）]

*與對(duì)照組比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組79 例中有惡心、腹瀉各2 例；觀察組79 例中出現(xiàn)皮膚瘙癢、惡心各2 例，腹瀉1 例。觀察組不良反應(yīng)率為6.3%（5/79），與對(duì)照組的5.1%（4/79）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.118，P=0.731）。79 例受試者均無其他嚴(yán)重副作用發(fā)生。

3 討論

CAP 病因復(fù)雜，其發(fā)生與病原體侵入、細(xì)胞損傷、免疫功能紊亂等密切相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)資料表明，肺炎鏈球菌和肺炎支原體是我國(guó)成人CAP 的重要致病原，肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、金色葡萄球菌等亦較為常見。老年人由于多合并慢性基礎(chǔ)性疾病、身體功能水平和免疫功能下降，加之不合理應(yīng)用抗生素等，機(jī)體耐藥菌株數(shù)量明顯增多，病情控制難度大大增加。指南指出，目前我國(guó)主要肺炎致病菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、二代頭孢菌素等多種抗感染藥物的耐藥率較高，而呼吸喹諾酮類可用于上述藥物耐藥率較高地區(qū)或藥物過敏及不耐受患者的替代治療[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，作為一種新型喹諾酮類抗生素，莫西沙星對(duì)包括常見及非典型致病菌在內(nèi)的多種呼吸道病菌都具有很強(qiáng)的抗菌活性，抗菌譜廣，臨床主要用于治療CAP、慢性支氣管炎急性發(fā)作等患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人；其幾乎沒有光敏反應(yīng)，組織穿透力強(qiáng)，在肺組織中也可達(dá)到很高的濃度，且具有細(xì)菌清除徹底、藥效維持時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)；另外，莫西沙星有靜脈和口服兩種劑型，半衰期長(zhǎng)，有較明顯的抗生素后效應(yīng)，因此適用先靜脈給藥，待病情改善后轉(zhuǎn)為口服給藥的序貫治療方案，可明顯縮短靜脈治療時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用，并在降低藥物耐藥性和靜脈炎方面凸顯優(yōu)勢(shì)[7]。有報(bào)道顯示，對(duì)老年CAP 患者采用莫西沙星序貫治療，抗感染效果理想，有助于改善患者癥狀，降低炎癥因子水平，延緩病情發(fā)展[8]。然而，目前針對(duì)SCAP 的治療藥物鮮有突破性研究，常用治療策略遠(yuǎn)未達(dá)到明確改善患者病情和降低病死率的目標(biāo)，已成為困擾臨床治療的重大問題。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療CAP 逐漸顯露優(yōu)勢(shì)。

CAP 可歸于中醫(yī)“咳嗽”“風(fēng)溫肺熱”等范疇，老年SCAP 的主要病機(jī)為“衰老機(jī)損，熱毒損肺”，二者相互影響，成為老年患者臨床表現(xiàn)隱匿、病情嚴(yán)重而復(fù)雜、預(yù)后差的主要原因[9]。治療方面多遵循“清熱解毒，宣肺化痰”之法。血必凈注射液是在“三證三法”中醫(yī)治則和“菌毒炎并治”醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，將血府逐瘀方優(yōu)化后由中藥材提取物（紅花、川芎、赤芍、當(dāng)歸、丹參等）制成，具有潰散毒邪、活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)的功效[10]。血必凈注射液主要藥理成分為羥基紅花黃色素A、川芎嗪、芍藥苷、丹參素等，具有抑制炎癥反應(yīng)、拮抗內(nèi)毒素、保護(hù)組織器官、改善免疫功能等作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，血必凈注射液中多種主要活性成分通過多靶點(diǎn)、多通路調(diào)控，發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點(diǎn)和多途徑的作用特點(diǎn)[11-12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血必凈能減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷，其藥理機(jī)制可能與下調(diào)TNF-α和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達(dá)等有關(guān)[13]。一項(xiàng)Meta 分析表明，血必凈注射液聯(lián)合西藥治療老年重癥肺炎療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，且安全性較好[14]。本研究顯示，莫西沙星序貫給藥組和血必凈注射液聯(lián)合治療組均能有效緩解老年SCAP 的病情，但聯(lián)合治療組的總有效率明顯更高，且機(jī)械通氣時(shí)間和ICU 住院時(shí)間也更短。PSI 由人口學(xué)數(shù)據(jù)、基礎(chǔ)疾病、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)集合而成，兼具評(píng)價(jià)肺炎嚴(yán)重程度和分級(jí)預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用，已成為公認(rèn)的量化程度較高的SCAP 患者預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)[15]。本研究中觀察組PSI 評(píng)分改善效果更為顯著，同時(shí)觀察組28 d 病死率為8.9%，與對(duì)照組的16.5%相比有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與本研究樣本量相對(duì)較少有關(guān)。從用藥安全性來看，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且未見嚴(yán)重副作用發(fā)生。以上結(jié)果提示血必凈注射液聯(lián)合莫西沙星序貫給藥是治療老年SCAP 的安全有效方案之一。

文獻(xiàn)[16]指出，以TNF-α、IL-6 等為代表的多種炎癥介質(zhì)引發(fā)的瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)是SCAP 引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)的主要病理生理基礎(chǔ)。TNF-α 是參與炎癥反應(yīng)最重要的細(xì)胞因子之一，除本身通過多途徑引發(fā)肺損傷外，還可誘導(dǎo)IL-6、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。IL-6 是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的另一個(gè)主要促炎因子，彭川等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6 水平與肺部感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外細(xì)胞免疫在SCAP 的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，外周血T 淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后，會(huì)出現(xiàn)明顯分化和增殖，主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD8+T 細(xì)胞間的變化[18]。其中CD3+T 細(xì)胞代表細(xì)胞免疫的總體水平，CD4+T 細(xì)胞輔助其他細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答反應(yīng)，CD8+T 細(xì)胞具有溶解、殺傷細(xì)胞作用，能負(fù)性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，CD4+/CD8+比值降低提示機(jī)體免疫功能下降。有研究表明，血必凈注射液主要通過減少單核細(xì)胞組織因子分泌、抑制炎性細(xì)胞因子HMGB1 表達(dá)、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞凋亡等途徑改善機(jī)體炎癥和免疫功能，可有效抑制炎癥過度反應(yīng)階段TNF-α、IL-6 等炎癥性因子的合成與釋放，并通過對(duì)T 淋巴細(xì)胞增殖活性及免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞的干預(yù)，緩解潛在的免疫抑制狀態(tài)，提高細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而達(dá)到雙向免疫調(diào)節(jié)的作用[19-20]。陳山[21]的研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血必凈注射液可通過抑制促炎因子分泌、調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，達(dá)到改善重癥肺炎患者治療效果的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組對(duì)血清TNF-α、IL-6 水平的降低及外周血T 淋巴細(xì)胞亞群的良性調(diào)控作用較對(duì)照組更為顯著，這可能是本研究聯(lián)合用藥方案治療老年SCAP 實(shí)現(xiàn)增效的關(guān)鍵原因之一。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合莫西沙星序貫給藥治療老年SCAP 的總體效果確切，能進(jìn)一步減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、提高細(xì)胞免疫功能，明顯改善患者預(yù)后，且安全性好。但仍需多中心、大樣本、觀察數(shù)據(jù)更全面的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)本研究結(jié)論加以驗(yàn)證和補(bǔ)充。