文偉 劉燕青 李政

急性支氣管炎（acute bronchitis，AB）是小兒常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，國(guó)外一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每年約6.2%的兒童患有AB，對(duì)患兒身心健康造成嚴(yán)重影響[1]。AB 主要由腺病毒、流感病毒等病毒感染引起，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等細(xì)菌感染也是AB 的致病因素。對(duì)于存在細(xì)菌感染的小兒支氣管炎，除了常規(guī)的止咳化痰治療外，還需使用抗菌藥物治療。頭孢曲松鈉為第3 代頭孢類抗菌藥物，尤其對(duì)流感嗜血桿菌、變形桿菌、肺炎鏈球菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，是治療小兒支氣管炎的常用抗菌藥物[2]。目前抗菌藥物廣泛使用，藥物耐藥性增加，為了降低AB 患兒抗生素耐藥性，需要聯(lián)合其他藥物提高治療效果[3]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AB 屬于“咳嗽”范疇，病因是由外感、內(nèi)傷引起肺氣肅降功能喪失，尤其小兒肺脾發(fā)育不足，或外邪犯肺，日久化熱，痰熱瘀結(jié)，引起咳嗽、咳痰，應(yīng)以清熱瀉腑、止咳祛痰為主治。銀馬解毒顆粒可清熱解毒、化痰止咳，用于肺熱咳嗽之AB[4]。目前國(guó)內(nèi)外鮮有關(guān)于銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢類藥物治療小兒急性支氣管炎的報(bào)道。因此，本研究就銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉治療小兒AB 分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法，納入2020 年3 月-2022 年3 月贛州市婦幼保健院收治的81 例AB 患兒。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷。AB 符合文獻(xiàn)[5]《兒科學(xué)（第9 版）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，以咳嗽為主要癥狀，可伴有發(fā)熱、乏力、納差，肺部可聞及干濕啰音，胸部X 線檢查提示雙肺紋理增粗，經(jīng)病原菌培養(yǎng)提示存在病毒、細(xì)菌混合感染。（2）中醫(yī)診斷。符合文獻(xiàn)[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“咳嗽”范疇，屬于痰熱壅肺證，主癥包括咳嗽，痰黃，痰黏稠，舌質(zhì)紅苔黃膩，脈滑數(shù)；次癥包括發(fā)熱、口渴、咽喉痛。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≤14 歲；（3）病程≤3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；（2）慢性支氣管炎急性發(fā)作或反復(fù)咳嗽；（3）合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾??；（4）患有遺傳代謝性疾病或自身免疫性疾病；（5）營(yíng)養(yǎng)不良患兒，即低于同齡兒童體重的15%～25%；（6）合并麻疹、水痘等其他感染性疾??；（7）支原體、衣原體等其他病原菌引起的AB。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療期間因個(gè)人原因退出或病情惡化需轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)病房、轉(zhuǎn)院患兒，隨訪期間失訪或死亡患兒。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組（41 例）與對(duì)照組（40 例），試驗(yàn)過(guò)程中觀察組脫落1 例，為患兒家庭原因主動(dòng)退出。最終每組納入40 例患兒作為研究對(duì)象?；純杭覍俸炇鹬橥鈺?shū)。本研究經(jīng)贛州市婦幼保健院倫理委員會(huì)審批，倫申號(hào)2020013 號(hào)。

1.2 方法 兩組患兒均接受常規(guī)治療，給予止咳化痰等藥物促進(jìn)排痰，如霧化吸入氨溴索注射液（生產(chǎn)廠 家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140032，規(guī)格：2 mL∶15 mg）2 mL+0.9%氯化鈉注射液15 mL，持續(xù)15～20 min，2 次/d。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用頭孢曲松鈉：靜脈滴注頭孢曲松鈉（生產(chǎn)廠家：上海新亞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20003286，規(guī)格：1 g/支）6.25 mg/kg+5%葡萄糖注射液50 mL 混勻后，0.5～1 h 內(nèi)滴注完，每6 小時(shí)靜脈滴注一次，連續(xù)治療3～5 d（患兒臨床癥狀消失、體溫恢復(fù)正常且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常即停用頭孢曲松鈉）。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用銀馬解毒顆粒：服用銀馬解毒顆粒（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20133048，規(guī)格：10 g/袋），1 袋/次，2 次/d，開(kāi)水沖服，連續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床療效。治療5 d時(shí)評(píng)估治療效果，治愈：咳嗽消失，雙肺聽(tīng)診未聞及干濕性啰音，體溫降至37 ℃以下；好轉(zhuǎn)：咳嗽減輕，雙肺呼吸音粗，可聞及少許干濕啰音，痰量減少，體溫降至37 ℃以下；未愈：咳嗽咳痰未好轉(zhuǎn)，雙肺可聞及散在干濕啰音[6]?？傆行?（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)癥候積分。分別于治療前、治療5 d，參照《小兒AB中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》評(píng)價(jià)患兒主癥、次癥中醫(yī)癥候積分，主癥（咳嗽、痰黃白黏稠）由無(wú)、輕、中、重依次評(píng)分0、2、4、6 分，主癥總分0～12 分；次癥（發(fā)熱、口渴、咽喉痛）由無(wú)、輕、重依次評(píng)分0、1、2 分，次癥總分0～6 分[7]。（3）肺功能。治療前、治療5 d，使用肺功能儀（北京麥邦光電儀器，型號(hào)：MSA99）檢測(cè)患兒潮氣量（tidal volume，VT）、達(dá)峰時(shí)間比（TPTEF/TE）、達(dá)峰容積比（VPEF/VE）。（4）炎癥因子。分別于治療前、治療5 d，采集患兒空腹靜脈血5 mL，離心分離15 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑8 cm，留取血清；使用E-1080 型酶聯(lián)免疫分析儀測(cè)定血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CPR）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，儀器、酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自山東萊博生物科技。（5）觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)，包括皮疹（皮膚顏色改變、局部隆起，可伴有瘙癢）、食欲減退（進(jìn)食量明顯減少或不愿進(jìn)食）、腹瀉（大便次數(shù)增多，性狀改變、糞質(zhì)稀薄、水分增多）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)正態(tài)性，正態(tài)資料以（）表示，組間、組內(nèi)比較分別用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)、配對(duì)t 檢驗(yàn)；偏態(tài)資料用M（P25，P75）表示，組間、組內(nèi)比較分別用Mann-Whitney U、Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)；率（%）表示計(jì)數(shù)資料，用χ2檢驗(yàn)，若期望值＜5，用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較 觀察組患兒中男22 例，女18 例；年齡2～12 歲，平均（5.15±1.23）歲；出生孕周35～42 周，平均（38.24±1.33）周；6 個(gè)月前喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)17 例，人工喂養(yǎng)9 例，混合喂養(yǎng)14 例；病程12～72 h，平均（43.28±8.73）h；伴有發(fā)熱22 例。對(duì)照組患兒中男20 例，女20 例；年齡3～10 歲，平均（5.02±1.13）歲；出生孕周36～41 周，平均（38.13±1.27）周；6 個(gè)月前喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)19 例，人工喂養(yǎng)6 例，混合喂養(yǎng)15 例；病程15～70 h，平均（42.96±8.54）h；伴有發(fā)熱26 例。兩組患兒基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 兩組患兒臨床療效比較 治療5 d，觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患兒中醫(yī)癥候積分比較 治療前兩組患兒中醫(yī)癥候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療5 d 主癥、次癥中醫(yī)癥候積分均降低，觀察組均更低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒中醫(yī)癥候積分比較[分，M（P25，P75）]

2.4 兩組患兒炎癥因子水平比較 治療前兩組患兒炎性因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療5 d 時(shí)hs-CRP、IL-1β、TNF-α 均降低，且觀察組均更低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較（）

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組患兒肺功能比較 治療前兩組患兒肺功能比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療5 d 時(shí)VT、TPTEF/TE、VPEF/VE均升高，且觀察組均更高（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒肺功能比較（）

表4 兩組患兒肺功能比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.6 兩組患兒不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.626，P=0.429），見(jiàn)表5。治療期間，兩組患兒不良反應(yīng)均為輕度，未予特殊處理自行緩解。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

小兒支氣管炎多繼發(fā)于上呼吸道感染，輕癥患兒并無(wú)明顯病容，但合并細(xì)菌感染的患兒病情通常較為嚴(yán)重，可伴有發(fā)熱、頭痛等全身癥狀，病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重影響患兒健康[8]。頭孢曲松鈉為廣譜抗菌藥物，廣泛用于合并細(xì)菌感染的AB 患兒治療中，對(duì)多種革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌具有較好的殺滅作用[9]。但有研究發(fā)現(xiàn)，僅使用頭孢曲松鈉治療小兒支氣管炎臨床有效率僅為83.1%，部分患兒療效不佳，臨床應(yīng)聯(lián)合其他藥物使用，在保證安全的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)小兒支氣管炎的治療效果[10]。

痰是人體津液代謝產(chǎn)物，是引起咳嗽的主要病因之一，小兒咳嗽主因津液疏布失常而生痰，抑或外邪犯肺，氣郁化火，熱邪煉液成痰，阻于肺道，引起色黃質(zhì)稠之痰[11]。另因小兒體質(zhì)純陽(yáng)，外感邪毒后易從化轉(zhuǎn)為熱證，或可因宿痰內(nèi)盛，郁而化熱，壅阻于肺，引起肺升降氣機(jī)失調(diào)[12]。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載了有關(guān)痰熱壅肺證的治療，包括桑根白皮、黃芩等中藥?！肚Ы鹨健犯怯涊d了痰熱壅肺證的癥狀、病機(jī)，并以清熱宣肺化痰法恢復(fù)肺之升發(fā)宣降之機(jī)?！妒?jì)總錄》闡發(fā)了痰熱壅肺證之氣機(jī)，謂“熱痰者，由氣道壅塞，津液不通，熱氣與痰水相搏，聚而不散也”。銀馬解毒顆粒由金銀花、馬齒莧、車(chē)前草、大黃及甘草組成，具有清熱瀉腑、止咳祛痰之效[13]。本研究將銀馬解毒顆粒與頭孢曲松鈉聯(lián)合用于小兒急性支氣管炎的治療中，結(jié)果顯示，治療5 d，觀察組患兒總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療前相比，觀察組患兒治療5 d 主癥、次癥中醫(yī)癥候積分均低于對(duì)照組，肺功能指標(biāo)均高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉治療小兒AB 效果顯著，可有效緩解患兒臨床癥狀，改善患兒肺功能。金銀花最初記載于《名醫(yī)別錄》中，具有清熱解毒、涼血化瘀之功效”，銀馬解毒顆粒以金銀花為君藥，金銀花性味甘寒，歸心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)，有清熱解毒、涼散風(fēng)熱之效[14]?！侗静萁?jīng)疏》有云馬齒莧“能散肺家之熱”，馬齒莧性味酸寒，歸大腸經(jīng)、肝經(jīng)，有清熱解毒、清利濕熱之效[15]。車(chē)前最初記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，以種子入藥，《名醫(yī)別錄》中記載可以車(chē)前葉、根入藥，車(chē)前草性味寒甘，歸肝經(jīng)、腎經(jīng)、肺經(jīng)、小腸經(jīng)，可清熱利尿、解毒祛痰[16]。大黃最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性味寒苦，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)、肝經(jīng)、心包經(jīng)，可涼血解毒、瀉熱通便[17]。甘草為佐調(diào)和諸藥，共奏清熱瀉腑、止咳祛痰之功效。將銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉治療，從不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，可進(jìn)一步提高小兒支氣管炎的治療效果，快速發(fā)揮藥效，改善患兒臨床癥狀。但目前尚未見(jiàn)有關(guān)于銀馬解毒顆粒在急性支氣管炎患兒中應(yīng)用的相關(guān)研究，這也是本研究的創(chuàng)新之處與研究意義。

炎性指標(biāo)hs-CRP 對(duì)炎癥反應(yīng)具有高敏感性，廣泛用于感染性疾病的診斷、治療效果評(píng)估中；IL-1β 是前炎癥因子，會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)與機(jī)體的防御反應(yīng)，介導(dǎo)多種炎癥因子釋放；TNF-α 為炎性介質(zhì)，可改變內(nèi)皮細(xì)胞通透性，加重感染部位炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，觀察組患兒治療5 d 血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉可明顯減輕小兒支氣管炎患兒炎癥反應(yīng)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金銀花含有的酚酸類物質(zhì)可抑制脂多糖釋放TNF-α、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，發(fā)揮抗炎作用，且金銀花還能促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬功能，起到殺滅細(xì)菌、病毒的作用[20]。馬齒莧中的兒茶酚型四氫異喹啉類生物堿不僅可抑制脂多糖誘導(dǎo)的NO 釋放，發(fā)揮抗炎、抗病原微生物的作用，并且還能擴(kuò)張支氣管，起到止喘作用[21]。車(chē)前草中的主要抗炎成分為三萜、苯乙醇苷類物質(zhì)，可抑制環(huán)氧化酶Ⅱ活性，減輕其誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用[22]。大黃素對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌等多種細(xì)菌具有廣譜抗菌作用。且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃可通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號(hào)通路，抑制下游炎性介質(zhì)的釋放，進(jìn)而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[23]。銀馬解毒顆粒與頭孢曲松鈉聯(lián)合使用增強(qiáng)了抗炎、抗感染作用，提高了治療效果。最后本研究發(fā)現(xiàn)銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉治療小兒AB 未增加不良反應(yīng)。銀馬解毒顆粒為中成藥制劑，藥物之間起到相輔相成的作用，且嚴(yán)格遵守中藥的配伍禁忌，提高了用藥安全性，未增加聯(lián)合用藥不良反應(yīng)。

綜上所述，銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉可緩解小兒AB 患兒臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，療效顯著，且未增加不良反應(yīng)。但本研究也存在不足，首先研究樣本量較少，且為單中心研究，可能存在偏倚，且目前關(guān)于銀馬解毒顆粒在小兒急性支氣管炎中的研究尚未見(jiàn)報(bào)道，不能與他人研究進(jìn)行對(duì)比，未來(lái)仍需要大量多中心大樣本量研究對(duì)銀馬解毒顆粒在小兒急性支氣管炎中的應(yīng)用效果進(jìn)一步深入研究。