許香貴

胃癌發(fā)病率較高，與遺傳、幽門螺桿菌感染等因素相關(guān)，早期患者無明顯癥狀，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)上腹疼痛、體重減輕等[1]。目前，臨床針對胃癌，主要應(yīng)用手術(shù)治療，可根治早期胃癌的，預(yù)后普遍良好，但由于晚期患者癌細(xì)胞進(jìn)一步擴散，手術(shù)已無法根治，因此需采取化療方式，以延緩病情進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量[2]。SOX 化療作為臨床治療晚期胃癌患者的一線方案，奧沙利鉑與替吉奧能有效抑制腫瘤細(xì)胞活性，但該藥物具有毒副反應(yīng)，且不能遏制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，不能達(dá)到理想療效[3]。有研究指出，機體免疫功能下降與惡性腫瘤的發(fā)展有密切聯(lián)系，化療藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時，正常組織將受到影響，機體免疫功能被抑制，對患者治療效果造成影響[4]。烏苯美司片能對腫瘤細(xì)胞氨基肽酶進(jìn)行抑制，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時該藥物具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，可增強免疫細(xì)胞相關(guān)功能[5-7]。本研究為進(jìn)一步探討烏苯美司片聯(lián)合SOX 方案治療晚期胃癌患者的效果及對T 淋巴細(xì)胞水平、預(yù)后的影響，對龍巖市第二醫(yī)院2020 年6 月-2021 年6 月收治的127 例晚期胃癌患者實施回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對本院于2020 年6 月-2021 年6 月收治的127 例晚期胃癌患者實施回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[8]《中華醫(yī)學(xué)會胃癌臨床診療指南（2021 版）》中胃癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）預(yù)計生存時間＞3 個月；（3）臨床分期：Ⅲ、Ⅳ期；（4）采用SOX 化療方案治療6～8 個周期；（5）無溝通功能障礙或意識障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤細(xì)胞存在神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；（2）伴有急性、慢性感染類疾?。唬?）治療依從性較差；（4）合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；（5）存在其他惡性腫瘤。將63 例應(yīng)用SOX 方案治療的患者納入SOX 組，64 例在SOX方案基礎(chǔ)上聯(lián)合烏苯美司片治療的患者則歸為聯(lián)合組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 方法 SOX 組治療方案：靜脈滴注奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203217，規(guī)格：20 mL∶0.1 g）135 mg/m2，1 次/d?？诜婕獖W膠囊（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字20113281，規(guī)格：20 mg×42 粒）每次40 mg/m2，每日早晚2 次服用。聯(lián)合組治療方案：SOX 方案（服藥方法同SOX 組）+烏苯美司片（生產(chǎn)廠家：西安萬隆制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140117，規(guī)格：30 mg×6 片），30 mg/次，每日清晨空腹口服。兩組治療時間均為3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組治療前及治療3 個月后的各項指標(biāo)變化，（1）T 淋巴細(xì)胞：抽取3 mL 肘靜脈血，分離血清后利用流式細(xì)胞儀（北京信立方科技發(fā)展股份有限公司，京械注準(zhǔn)20110121912，型 號：Attune NxT）對CD3+、CD4+、CD8+及CD56+實施測定。（2）血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)：取空腹外周血3 mL，對血清進(jìn)行離心處理后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定其血管生長因子（VEGF）水平，癌胚抗原（CEA）與糖類抗原199（CA199）則應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定。（3）疾病控制率：以實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，原發(fā)病灶腫瘤消失，且無新病灶為完全緩解（CR）；腫瘤直徑減少30%，無新病灶為部分緩解（PR）；腫瘤直徑增大超過20%，或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展（PD）；介于PR 與PD 之間為病情穩(wěn)定（SD）[9]。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（4）血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)：取5 mL 空腹肘靜脈血，對血清離心處理后利用血液分析儀（深圳佐誠科技有限公司，粵械注準(zhǔn)20162400213，型號：PE-6100）對血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行測定。（5）不良反應(yīng)：口腔潰瘍、靜脈炎、貧血、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對此次研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 聯(lián)合組男29 例，女35 例；年齡52～75 歲，平均（61.35±5.84）歲；臨床分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期38 例。SOX 組男27 例，女36 例；年齡54～79 歲，平均（62.15±5.69）歲；臨床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期40 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組T 淋巴細(xì)胞水平對比 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD56+對比差 異均無 統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組CD3+、CD4+及CD56+均比SOX 組高，而CD8+則較SOX 組低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組T淋巴細(xì)胞水平比較[%，（）]

表1 兩組T淋巴細(xì)胞水平比較[%，（）]

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)對比 治療前，兩組VEGF、CEA、CA199 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，相較于SOX 組，聯(lián)合組的VEGF、CEA 與CA199 水平均更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較（）

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較（）

2.4 兩組疾病控制率比較 聯(lián)合組疾病控制率高于SOX 組（χ2=5.409，P=0.020），見表3。

表3 兩組疾病控制率比較[例（%）]

2.5 兩組血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)對比 治療前，兩組血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)均下降，但聯(lián)合組血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)均比SOX 組高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)比較（）

表4 兩組血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率比SOX 組低（χ2=6.638，P=0.010），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

晚期胃癌治療難度較大且無法治愈，預(yù)后通常較差，患者5 年內(nèi)生存率低于10%，因此臨床治療目標(biāo)主要以遏制疾病進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量為主。目前，臨床針對晚期胃癌患者通常采用SOX 化療方案，即奧沙利鉑+替吉奧治療，前者為第三代鉑類抗癌藥，能對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺滅，后者屬于氟尿嘧啶衍生物，生物利用率較高，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[10-12]。但是，長期應(yīng)用SOX 化療方案具有一定毒副反應(yīng)，多數(shù)患者免疫功能遭到抑制，治療效果不理想。

由于腫瘤細(xì)胞的增殖與患者機體免疫功能有密切聯(lián)系，因此需調(diào)節(jié)患者免疫水平，降低化療對患者免疫系統(tǒng)的抑制。烏苯美司片屬于低分子二肽化合物，能通過激活骨髓干細(xì)胞、吞噬細(xì)胞而實現(xiàn)抗腫瘤效果，可幫助患者修復(fù)受損的免疫細(xì)胞[13-14]。研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組CD3+、CD4+及CD56+均比SOX 組高，而CD8+則較SOX 組低（P＜0.05），提示在SOX 治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用烏苯美司片可實現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞水平的改善，患者免疫功能得到有效提高，這是因為烏苯美司片能干擾腫瘤細(xì)胞的代謝，并對單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞進(jìn)行直接刺激，可抑制氨基肽酶的分泌，具有免疫調(diào)節(jié)的作用，能幫助患者重新構(gòu)建免疫應(yīng)答系統(tǒng)[15-16]。T 淋巴細(xì)胞亞群在機體細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用，聯(lián)合用藥能夠在殺滅大量癌細(xì)胞的同時降低化療藥物對細(xì)胞免疫的抑制，患者免疫功能得到明顯改善。研究結(jié)果顯示，治療后，相較于SOX 組，聯(lián)合組的VEGF、CEA與CA199 水平均更低（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥能顯著降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，這是因為烏苯美司片能促使T 細(xì)胞進(jìn)行分裂增殖，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并增強NK 細(xì)胞對腫瘤的殺傷力，可減少血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。惡性腫瘤發(fā)展至一定階段后可侵襲周圍組織，并廣泛存在于淋巴系統(tǒng)、血循環(huán)系統(tǒng)中，烏苯美司片能對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲實施抑制，同時能阻斷腫瘤新生血管的形成，可實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的高效清除[17-18]。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組疾病控制率高于SOX 組（P＜0.05），說明在SOX 治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用烏苯美司片對治療效果的進(jìn)一步提升有積極意義，能有效控制疾病進(jìn)展，這是因為SOX 方案與烏苯美司片均具有抗腫瘤作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，可實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的高效清除，疾病得到有效控制。并且，聯(lián)合用藥后腫瘤細(xì)胞被大量殺滅，其介導(dǎo)免疫抑制隨之減弱，促使機體抗腫瘤免疫增強，可遏制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)均下降，但聯(lián)合組血小板、血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù)均比SOX 組高（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可降低化療藥物的毒副反應(yīng)，雖然SOX 治療方案能對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷，但其同樣對正常組織造成影響，在抑制免疫功能的同時破壞骨髓造血功能，而烏苯美司片可激活機體細(xì)胞免疫功能，對細(xì)胞因子的生成和分泌有重要意義，同時該藥物可縮短白細(xì)胞的成熟時間，能減輕化療藥物對骨髓造血功能的影響[19-20]。有研究指出，烏苯美司片能對骨髓造血系統(tǒng)實施保護(hù)，可刺激骨髓細(xì)胞的再生與分化，具有拮抗化療毒副作用的效果，可減輕患者治療期間痛苦，實現(xiàn)生存質(zhì)量的提升[21]。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率比SOX 組低（P＜0.05），提示在SOX 治療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用烏苯美司片能實現(xiàn)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的降低，這是因為烏苯美司片可降低化療對骨髓造血系統(tǒng)的影響，同時能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性進(jìn)行抑制，患者機體細(xì)胞免疫功能得到明顯提升，可減少不良反應(yīng)，有助于患者治療依從性的提高，對其預(yù)后的改善有積極意義。此外，烏苯美司片水溶性較強，經(jīng)口服后1 h 內(nèi)血藥濃度可達(dá)峰值，生物利用率較高，且該藥能經(jīng)肝臟代謝，不會蓄積與體內(nèi)，對患者機體無明顯影響，安全性值得肯定[22]。由于本研究所選取樣本數(shù)量有限，且研究時間不足，未能對患者遠(yuǎn)期療效及生存情況進(jìn)行觀察，具有一定局限性。

綜上所述，給予晚期胃癌患者烏苯美司片與SOX 的聯(lián)合治療方案可有效改善其免疫功能和血清腫瘤標(biāo)志物水平，能控制疾病進(jìn)展，并有助于減少化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險較低，對預(yù)后的改善有重要意義，可作為臨床治療晚期胃癌的優(yōu)選方案。