馬東升，徐玉秀，王萌，吳勝勝

(駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店 463000)

病例1，男，69 歲，以“發(fā)現(xiàn)頸部腫物5 d”為主訴于2019年11月27日首次入院。11月22日患者出現(xiàn)雙側頸部腫物，左側較右側疼痛明顯，自行口服阿莫西林等藥物，效果差。2019年11月27日外院查血常規(guī)示白細胞27.4×109/L，血紅蛋白115 g/L，血小板269×109/L，中性粒細胞計數(shù)6.44×109/L，淋巴細胞絕對值20.44×109/L，患者為求進一步診治入住駐馬店市中心醫(yī)院。既往病史：糖尿病10 年余，口服消渴丸治療，具體用量及用法不詳，15 d前停用；2006年1月患腦出血，有言語不清后遺癥；2006年7月患腦梗死，具體治療方法不詳。體格檢查：言語欠流利，張口呼吸，右側扁桃體腫大明顯，表面潰爛，軟腭受壓隆起，咽腔狹窄，雙側頸部可觸及核桃大小淋巴結腫大，部分融合，質軟，有壓痛；雙肺呼吸音粗，可聞及少量干濕啰音；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及異常雜音；腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張；肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫。入院后完善相關檢查，血常規(guī)示：白細胞29.43×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板304×109/L，淋巴細胞計數(shù) 22.92×109/L。尿便常規(guī)、凝血系列、風濕系列、甲狀腺功能均未見異常。生化系列示：總蛋白57.90 g/L，白蛋白32.20 g/L，谷氨酰轉肽酶234 U/L，葡萄糖7.81 mmol/L，β2微球蛋白3.38 mg/L，乳酸脫氫酶1 416 U/L，羥丁酸脫氫酶1 062 U/L，鈉134 mmol/L，超敏C反應蛋白45.5 mg/L。血清蛋白電泳未發(fā)現(xiàn)M蛋白，血清免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶。心電圖示竇性心律，心電圖大致正常。心臟彩超示室壁運動正常。頸胸腹增強CT示左肺下葉微小結節(jié)，建議隨訪觀察；肝S3，S4，S8段多發(fā)轉移瘤，請結合臨床；肝S8乏血供病變，考慮囊腫；考慮門靜脈左支血栓形成，建議進一步檢查；膽囊結石并炎癥；肝門區(qū)囊性占位，請結合其他檢查考慮；腹膜后囊實性占位，建議進一步檢查；頸部、腹膜后及腸系膜淋巴結腫大；部分網(wǎng)膜密度增高，考慮脂膜炎；頸部占位性病變，最大直徑4.4 cm，建議實驗室進一步檢查。骨髓涂片結果示增生活躍，其中粒系占18.5%，紅系占3.0%，粒系和紅系比例減低，成熟紅細胞部分呈緡錢狀排列，淋巴細胞比例增高，為成熟淋巴細胞，全片共見巨核細胞6 個；片中可見分類不明細胞，占19.5%，胞體大，呈不規(guī)則形，胞漿染藍色，有空泡，胞核不規(guī)則，核染色質細致，核仁1～4 個(見圖1)。

可見分類不明細胞圖1 病例1骨髓涂片(瑞特-吉姆染色，×1 000，油鏡)

外周血免疫分型示異常成熟B淋巴細胞群，約占核細胞的76.6%。CD19，CD5，CD200，Lambda，CD43表達，CD20，CD79b，CD81，CD148弱表達，CD25，SIgM，CD10，F(xiàn)MC7，CD38，CD103，CD11c，CD3，CD4，CD8，CD56，kappa，SIgD不表達，細胞體積偏小，符合慢性淋巴細胞白血病(CLL)表型。骨髓活組織檢查示有核細胞增生較活躍(造血面積約70%)，粒/紅比例大致正常，粒系以偏成熟階段細胞為主，偏幼稚細胞散在少數(shù)；紅系以中晚幼紅細胞為主；巨核細胞數(shù)量在正常范圍，以分葉核為主；淋巴細胞、漿細胞散在多見；骨髓間質未見膠原纖維增生。免疫組化：CD138散在少(+)，CD38小簇及散在少(+)，PAX-5多(+)，CD20多(+)，CD10間質(+)，CD5少(+)，CK(-)，CD3少(+)，符合B細胞腫瘤，建議行流式細胞學檢查分型診斷。頸部淋巴結穿刺活組織檢查示：彌漫大B細胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來源(NON-GCB)型；免疫組化：CD3，CD5背景小淋巴細胞陽性，CD20，CD79a大細胞彌漫陽性，Ki67高表達，約80%(+)，CD10(-)，BCL2(+)，BCL6(-)，MUM1(+)，CD21示濾泡樹突細胞(FDC)網(wǎng)缺失(見圖2)。

a：免疫組化CD5背景小淋巴細胞陽性；b：免疫組化BCL6-；c：免疫組化MUM1+圖；d：免疫組化BCL2+；e：免疫組化CD3背景小淋巴細胞陽性；f：免疫組化CD79a大細胞彌漫陽性；g：免疫組化Ki67高表達，約80%(+)；h：CD20大細胞彌漫陽性；i：免疫組化CD21示FDC網(wǎng)缺失；j：免疫組化CD5背景小淋巴細胞陽性；k：免疫組化CD10-圖2 病例1免疫組化圖

熒光原位雜交(FISH)：BCL2(-)，BCL6(+)，MYC(-)。骨髓FISH示BCL6，IGH/MYC，CCND1均陰性，MALT1陽性。MYD88基因L265P突變檢測(-)。診斷：Richter綜合征；腦出血后遺癥；肺部感染；2型糖尿?。魂惻f性腦梗死；冠狀動脈粥樣硬化；慢性胃炎。給予RCHOP(美羅華375 mg/m2，化療前1天，環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1天，表柔比星60 mg/m2，第1天，潑尼松60 mg/m2，第1天至第5天)方案化療1 個療程，復查血常規(guī)白細胞8.32×109/L，血紅蛋白107 g/L，血小板164×109/L，淋巴細胞絕對值4.11×109/L。治療3 個療程后，復查骨髓及全身增強CT評估療效達完全緩解。繼續(xù)完成5 個療程RCHOP方案。隨訪截至2021年9月，目前患者仍處于完全緩解狀態(tài)。

病例2，男，66 歲，以“確診慢性淋巴細胞白血病2 年余，加重3 月余，腹痛、腹脹1 周余”為主訴于2021年8月31日首次入住我院。2 年多前患者因咽干伴扁桃體腫大，于2019年5月27日就診于石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，行頸部彩超示雙頸上部低回聲(考慮腫大淋巴結)，雙側腮腺內低回聲(考慮淋巴結)；口咽部MRI示雙側扁桃腺腫大，雙側頜下區(qū)、頸部、鎖骨上區(qū)多發(fā)淋巴結腫大，考慮淋巴系統(tǒng)疾患；扁桃體病理提示慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)；血常規(guī)示白細胞35.2×109/L；腹部彩超示脾大，第一肝門區(qū)及胰頭區(qū)多發(fā)淋巴結腫大；骨髓涂片示淋巴細胞明顯增多(占83%，胞體小，成熟細胞為主)，基本符合成熟淋巴細胞腫瘤；免疫分型檢測到異常成熟小B淋巴細胞，占核細胞的88.8%，符合CD5+CD10-成熟小B細胞淋巴瘤，CLL積分4 分，慢性淋巴細胞白血病可能，建議結合CCND1除外套細胞淋巴瘤(MCL)；免疫表型：CD5(+)，CD23部分(+)，CD19(+)，CD20(+)，CD138(-)，CD10個別(+)，BCL-2(+)，BCL-6部分(弱+)，Ki67(-)，CyclinD1(-)。結論：淋巴細胞增多(呈大片狀和彌漫性浸潤)，慢性淋巴細胞白血病可能。染色體核型示：46，XY[20]。FISH示CCND1(-)。診斷為慢性淋巴細胞白血病。2019年6月7日外院予以利妥昔單抗+苯丁酸氮芥治療，2 個療程后療效評估部分緩解(PR)，4 個療程化療后療效評估維持PR，先后化療7 個療程，末次化療時間2019年11月21日。2021年3月24日就診于當?shù)蒯t(yī)院，增強CT提示全身多發(fā)淋巴結腫大，療效評估為疾病進展(PD)，予以利妥昔單抗+苯丁酸氮芥化療3個療程，3個療程后根據(jù)影像學檢查評估療效達疾病穩(wěn)定(SD)，后患者服用伊布替尼(每日300 mg)靶向治療2 個月，納差有所好轉，腹部腫塊進行性腫大。2021年8月24日出現(xiàn)腹痛，為陣發(fā)性劇痛，伴腹脹，為進一步診療急診駐馬店市中心醫(yī)院。腹部CT示：腹腔、腹膜后、右側心隔角旁多發(fā)軟組織結節(jié)(淋巴瘤或轉移性病變可能)，盲腸周圍軟組織影，膽囊結石，腹腔滲出性病變，建議進一步檢查。給予抗感染、止痛等治療，急診以“慢性淋巴細胞白血病”收住我科。既往患“高血壓病”3 年余，血壓最高160/90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，服用硝苯地平緩釋片降壓，血壓控制不詳，2018年7月停服降壓藥物。入院查體：輕度貧血貌，雙側頸部、腋窩可觸及淋巴結腫大，質軟，無壓痛；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及異常雜音；腹膨隆，臍周和右中腹可觸及巨大腫塊，直徑約10 cm，質硬，有壓痛，活動度差；雙下肢無浮腫。入院后完善相關檢查。2021年9月1日血常規(guī)：白細胞6.44×109/L，血紅蛋白119 g/L，血小板98×109/L，C反應蛋白17.83 mg/L，血沉4 mm/h；尿常規(guī)未見異常；糞便常規(guī)自動分析：免疫法潛血陽性；凝血系列示凝血酶原時間比率0.92 s；生化系列：總蛋白55.5 g/L，球蛋白15.30 g/L，白球比2.6，總膽紅素27.8 μmol/L，直接膽紅素13.4 μmol/L，間接膽紅素14.40 μmol/L，尿素12.6 mmol/L，尿酸642 μmol/L，血β2微球蛋白6.17 mg/L，乳酸脫氫酶583 U/L，羥丁酸脫氫酶516 U/L，鈉134 mmol/L，氯94 mmol/L，免疫球蛋白G 6.08 g/L，免疫球蛋白A 0.67 g/L，免疫球蛋白M<0.20 g/L；風濕十五項均陰性；傳染病系列均陰性；常規(guī)心電圖檢查示：竇性心律，部分導聯(lián)ST-T異常；EB病毒定量2.84×104copies/mL。骨髓涂片示骨髓增生活躍，粒系占28.00%，紅系占44.50%，粒∶紅=0.63∶1，粒系比例減低，中、晚幼粒及桿狀核粒細胞比例均減低；部分細胞胞漿顆粒增粗，紅系比例增高，以中、晚幼紅為主；成熟紅細胞大小不等，可見嗜多色性紅細胞；淋巴細胞比例正常，為成熟淋巴細胞，占24.5%；單核細胞比例正常，形態(tài)大致正常(見圖3)。

可見成熟淋巴細胞圖3 病例2骨髓涂片(瑞特-吉姆染色，×1 000，油鏡)

全片共見巨核細胞342 個，分類25 個，其中成熟無血小板形成巨核細胞19 個，成熟有血小板形成巨核細胞6 個。血小板散在、小堆可見。免疫分型示異常細胞(P4內)CD19+B細胞占全部細胞的14.5%，CD19，CD5，CD123part，CD200，CD25，CD20dim，CD22，HLA-DR，mLambda表達，F(xiàn)MC7，sIgM，CD34，mCD3，CD4，CD8，CD56，CD57，CD33，CD103，CD11c，CD38，CD123，CD10，CD7，mKappa不表達，CD5+CD10-為克隆性小B細胞，CLL積分系統(tǒng)評分為4 分(5 分制)，CD7+細胞(P3內)占全部細胞的10.5%，以成熟T淋巴細胞為主，CD4/CD8=0.95，表型未見異常，髓細胞(P5內)占全部細胞的37.6%，單核細胞(P6內)占全部細胞的4.6%，有核紅細胞(P6內)占全部細胞的25.2%；染色體核型示：46，XY[20]；腹腔腫物活組織檢查示小圓細胞惡性腫瘤，考慮淋巴瘤，建議會診及免疫組化確診。遠程會診示：高增殖活性的非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤。免疫組化CD3(T細胞+)，CD5(+)，CD20(+)，CD23(散在細胞+)，Ki-67(95+)，Bcl-2(+)，MUM-1(+)，Cyclin-D1(部分+)，CD10(-)，CK(-)，TdT(-)，SOX-11(-)(見圖4)。

a：免疫組化CD20(+)；b：免疫組化CD23(散在細胞+)；c：免疫組化SOX-11(-)；d：免疫組化CD10(-)；e：免疫組化Bcl-2(+)；f：Cyclin-D1(部分+)；g：免疫組化MUM-1(+)；h：免疫組化CD3(T細胞+)；i：免疫組化CD5(+)；j：免疫組化CK(-)；k：免疫組化TdT(-)；l：免疫組比ki-67(95+)圖4 病例2免疫組化圖

原位FISH：IGH/CCND1(-)。CLL/SLL相關基因突變檢測：TP53外顯子exon5 4.4%(5833X)，外顯子exon4 1.4%(7718X)。未檢測到ATM，BIRC3，BTK，MYD88，NOTCH1，PLCG2，SF3B1基因突變。診斷為Richter綜合征?；颊咭蚪?jīng)濟原因拒絕繼續(xù)應用布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑及利妥昔單抗，給予來那度胺+CHOP方案化療2 個療程，影像學評估療效達PR。

討 論

Richter綜合征(RS)為罕見的淋巴造血系統(tǒng)疾病，是由低度惡性淋巴細胞增殖性疾病向更高度惡性的淋巴細胞增殖性疾病轉化和(或)并發(fā)的一種疾病[1]。絕大多數(shù)RS會向彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)轉化，臨床上稱為經(jīng)典型RS。其確診依賴淋巴結或結外組織病理活組織檢查，發(fā)病原因不明確，無標準的治療方案，大部分患者常規(guī)化療療效差，預后不佳。RS是CLL和小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)向侵襲性淋巴瘤轉化的臨床病理表現(xiàn)，最常見的轉化類型是DLBCL。1928年Richter[2]第一次描述了這種病例，1964年報道了4 例相似病例，并命名為RS。該病在國內少見，但近幾年的報道有逐漸增多的趨勢，國外報道較多。Tsimbefidou和Keating[3]報道了CLL患者向RS轉化的發(fā)生率為2.2%～8.0%。但Rossi等[4]研究發(fā)現(xiàn)在CLL患者的自然病程中RS的發(fā)生并不罕見，通過對1996年—2006年185 例CLL患者采取了嚴格的活組織檢查：凡淋巴結直徑≥5 cm；迅速的淋巴結增大(3個月內最大橫徑超過2倍)；出現(xiàn)B癥狀(非感染性發(fā)熱，盜汗，體質量下降)；乳酸脫氫酶(LDH)增高；任何可疑的結外侵犯均進行活組織檢查。結果顯示，5 年和10 年的RS發(fā)病率分別為13.6%和16.2%。大部分患者在CLL早期出現(xiàn)RS轉化，部分患者甚至出現(xiàn)在CLL診斷時。病例1類似這種情況，以淋巴結腫大為主要癥狀，無CLL或SLL病史，骨髓檢測到大量成熟淋巴細胞經(jīng)流式細胞術檢測支持CLL的診斷，淋巴結活組織檢查，證實DLBCL。說明一部分CLL患者，在疾病診斷時就具有RS轉化的傾向，大細胞轉化是CLL克隆中內在的生物學特性。

經(jīng)典的RS在組織病理學上表現(xiàn)為DLBCL，多數(shù)累及淋巴結，累及的結外組織包括胃腸道、皮膚、肝臟、扁桃體、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。RS轉化可能只累及部分淋巴組織，選擇直徑最大的淋巴結進行活組織檢查可獲得較高的陽性率。國內外學者推薦[5-9]選擇PET/CT檢查最大標準攝取值(SUVmax)最高的部位進行活組織檢查穿刺。Falchi等[6]基于CLL患者的大宗研究，將SUVmax最高值的臨界值設為5(即將SUVmax最高值≥5的部位視為可疑轉化病灶)，此時敏感性為88%，特異性為47%，陽性預測值為38%，陰性預測值為92%。Albano等[7]回顧性研究2010年1月—2019年1月86 例經(jīng)組織學證實的CLL和懷疑臨床轉化的患者，這些患者接受了PET/CT掃描后發(fā)現(xiàn)可疑的RS，并隨后對受累部位進行了活組織檢查，研究結果顯示，18 例高SUVmax (SUVmax>9)的患者中有12 例發(fā)生RS，而68 例低-中氟代脫氧葡萄糖(FDG)攝取(SUV<9)患者中只有6 例發(fā)生RS。Michallet等[8]基于CLL患者的研究，將SUVmax最高值的臨界值設為10，此時敏感性為91.0%，特異性為95.0%，陽性預測值為28.7%，陰性預測值為99.8%。本研究因醫(yī)療條件限制，行增強CT后經(jīng)頸部較大淋巴結和腹腔大包塊穿刺活組織檢查證實RS轉化。

目前，對于RS尚缺乏有效的治療方法，臨床上主要根據(jù)其病理類型及轉化是否與克隆相關進行治療，經(jīng)典型RS治療方案主要包括免疫化療(如RCHOP)，BTK抑制劑(如伊布替尼)，BCL-2抑制劑(如維奈托克[10])、PD-1單抗(如Pembrolizumab[11])、造血干細胞移植[12]及新靶點藥物[13]?；羝娼鹆馨土?HL)變異型RS通常采用HL治療方案，如ABVD化療方案，該方案對大多數(shù)HL變異型RS患者治療有效，但容易復發(fā)。Abrisqueta等[14]研究發(fā)現(xiàn)接受RCHOP治療的RS患者(n=48)的總有效率(ORR)為58.3%。本中心2 例RS患者，1 例應用RCHOP獲得完全緩解，另外1 例應用來那度胺+CHOP方案獲得部分緩解，但該患者1個月后復發(fā)。Richter綜合征的預后很差，中位生存期(PFS)僅為5～8 個月，在CLL患者中發(fā)生轉化又較為隱匿，故臨床醫(yī)生應重視CLL患者發(fā)生RS轉化的可能。雖然新藥時代BTK抑制劑的應用，RS的緩解率有所提高，但其PFS及總生存期(OS)遠遠不令人滿意，迫切需要新的治療方法。獲得應答的患者可以考慮嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、異基因造血干細胞移植。隨著對RS的基礎與臨床的深入研究，相信RS會得到更有效的控制。