何萍,姜璐,仇為民,王維平
(揚州市江都人民醫(yī)院,江蘇 揚州 225200)
終末期腎病患者存在多種并發(fā)癥,血液透析治療并不能完全替代腎臟原有功能,因此,維持性血液透析(MHD)患者仍受到諸多并發(fā)癥的困擾,影響患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是常見的并發(fā)癥,不僅導(dǎo)致骨骼嚴(yán)重病變,還會引起貧血、炎癥反應(yīng)。維生素D不足在SHPT的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。維生素D是人體重要的微量元素,具有抑制炎癥反應(yīng)、改善腎纖維化作用。研究發(fā)現(xiàn),在未透析的中度腎功能損害的慢性腎臟病患者中,維生素D治療可抑制炎癥,影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[1]。中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)指南推薦使用活性維生素D治療SHPT。目前有非選擇性和選擇性兩種維生素D受體激動劑,前者以骨化三醇為代表,長期使用可能增加血鈣、血磷水平,后者以帕立骨化醇為代表,它對腸道鈣的吸收影響較小。本研究旨在探討帕立骨化醇對MHD伴有SHPT患者治療的同時能否改善炎癥狀態(tài)和貧血。
選取2019年10月—2020年10月在本院血液凈化中心行MHD治療的患者116 例,其中76 例作為觀察組,40 例作為對照組。觀察組中原發(fā)病為慢性腎炎36 例,糖尿病腎病15 例,痛風(fēng)性腎病3 例,多囊腎病3 例,高血壓腎損害3 例,狼瘡性腎炎2 例,梗阻性腎病2 例,其他12 例。對照組中原發(fā)病為慢性腎炎19 例,糖尿病腎病8 例,痛風(fēng)性腎病2 例,多囊腎病2 例,高血壓腎損害2 例,狼瘡性腎炎1 例,其他6 例。兩組性別、年齡、透析齡、原發(fā)病等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查同意,所有患者均簽署知情同意書。
1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)
納入標(biāo)準(zhǔn):接受血液透析治療大于1 年,穩(wěn)定使用腎性貧血藥物6 個月以上;年齡大于18 歲,小于75 歲;病情穩(wěn)定,無惡性腫瘤、急性心腦血管病、急性感染等;600 pg/mL<甲狀旁腺素(PTH)<1 000 pg/mL、血鈣<2.55 mmol/L,服用骨化三醇或含鈣磷結(jié)合劑者經(jīng)過2 周的藥物洗脫期;無鐵缺乏:鐵蛋白水平≥200 μmol/L,血清鐵飽和度≥20%;無葉酸、維生素B12缺乏。
排除標(biāo)準(zhǔn):入選前3 個月應(yīng)用西那卡塞、雙磷酸鹽等藥物;嚴(yán)重肝臟疾??;需要調(diào)整腎性貧血治療藥物劑量如增加促紅細(xì)胞生成素(EPO)劑量,增加葉酸、維生素B12治療或補充靜脈鐵劑者。
1.3.1 透析治療方法
所有患者入組后透析方式不變,規(guī)律血液透析,每次4 h,每周3 次,血流量200~250 mL/min,應(yīng)用碳酸氫鹽透析液,采用低分子肝素抗凝,透析器為聚砜膜,面積1.8 m2。
1.3.2 帕立骨化醇和骨化三醇治療方法
PTH理想控制目標(biāo)為150~300 pg/mL。觀察組使用帕立骨化醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,每支5 μg),透析結(jié)束時通過血液透析通路給藥,根據(jù)藥品說明書并結(jié)合藥品規(guī)格使用、調(diào)整劑量,盡量不浪費藥品。起始劑量為0.04~0.1 μg/kg,一般每次5 μg,單次注射,給藥頻率每周2~3 次。劑量調(diào)整:4周后PTH較基線不變或上升,或下降≤30%,將帕立骨化醇增加5 μg,每次增加或隔次增加;如30% 1.3.3 其他藥物治療方法 研究期間患者原使用藥物如降壓藥物、EPO以及口服鐵劑、葉酸和維生素B12等按照原有使用劑量和途徑用藥。 于治療前及治療后1,2,3,4,5,6個月分別測定患者血常規(guī)、肝腎功能、C反應(yīng)蛋白(CRP)、PTH、電解質(zhì)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α),并計算中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)。 有效:PTH下降≥基線值的30%;緩解:PTH下降但小于基線值的30%;好轉(zhuǎn):包括有效和緩解;無效:PTH不變或上升。達(dá)標(biāo):PTH為150~300 pg/mL。高鈣血癥定義為血鈣>2.8 mmol/L。 兩組患者年齡、透析齡、性別、EPO使用量、血紅蛋白≥110 g/L占比和血紅蛋白、葉酸、維生素B12、鐵蛋白、血清鐵及鐵飽和度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。 表1 兩組患者一般資料比較 觀察組治療后1,2,3,4,5,6 個月血鈣水平較治療前升高,但均數(shù)在目標(biāo)范圍內(nèi)(<2.5 mmol/L);2 例患者出現(xiàn)高鈣血癥,發(fā)生率2.63%;血磷、鈣磷乘積及PTH水平較治療前下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且隨著治療時間延長,各項指標(biāo)改善程度逐漸增強(見表2)。 表2 觀察組治療前后血鈣和血磷及PTH變化比較(n=76) 治療3 個月后觀察組好轉(zhuǎn)率高于對照組(P<0.05),而有效率及PTH控制達(dá)標(biāo)率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療6 個月后觀察組有效率、好轉(zhuǎn)率及PTH達(dá)標(biāo)率均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。 表3 兩組治療3 個月和6 個月后效果比較 單位:例(%) 2.4.1 兩組基線值比較 兩組治療前血鈣、血磷、PTH以及血紅蛋白、炎癥指標(biāo)(CRP,NLR,IL-6)和TNF-α基線值比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。 2.4.2 治療前后兩組鈣磷和PTH變化情況 治療3個月、6個月后,兩組血鈣均較治療前升高,血磷較治療前下降(P<0.05),治療后兩組血鈣水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但治療后觀察組血磷水平低于對照組(P<0.05)。觀察組治療3個月、6個月后PTH均較治療前下降(P<0.05);而對照組治療3個月后PTH與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療6個月后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后兩組PTH水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。 2.4.3 兩組治療后血紅蛋白變化情況 觀察組治療3個月、6個月后,血紅蛋白均較治療前上升(P<0.05),而對照組治療3個月、6個月后血紅蛋白水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血紅蛋白水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。 2.4.4 兩組治療后炎癥指標(biāo)變化情況 兩組治療3個月、6個月后,CRP均低于治療前,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療3個月、6個月后,觀察組NLR,IL-6和TNF-α均較治療前下降(P<0.05),而對照組治療后NLR,IL-6和TNF-α雖較治療前下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);且治療3個月后觀察組炎癥指標(biāo)IL-6低于對照組(P<0.05),而治療6個月后觀察組NLR,IL-6和TNF-均低于對照組(P<0.05)(見表4)。 表4 兩組治療前后各臨床指標(biāo)比較 觀察組出現(xiàn)高鈣血癥2 例(2.63%),將帕立骨化醇減量后1個月血鈣降至2.5 mmol/L左右;治療過程中,患者未出現(xiàn)與帕立骨化醇相關(guān)的其他不良反應(yīng)。對照組治療后出現(xiàn)高鈣血癥5 例(12.5%),高鈣血癥發(fā)生率高于觀察組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.501,P=0.034)。 隨著老齡化及2型糖尿病、高血壓、肥胖發(fā)病率的不斷增加,相關(guān)終末期腎病患者也在增加,MHD患者越來越多。雖然血液凈化技術(shù)不斷提高,透析患者生命得以延長,但是MHD患者病死率仍較高,心血管疾病是主要死亡原因。SHPT是MHD患者常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,以鈣磷代謝紊亂、PTH升高為特點。研究表明[2],高水平PTH可能通過其相關(guān)蛋白受體途徑介導(dǎo)MHD患者的能量消耗,促進(jìn)營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化(MIA)的發(fā)生和發(fā)展,而MIA引起心血管疾病發(fā)生。MHD患者常處于微炎癥狀態(tài),其發(fā)生率可達(dá)35%~65%[3],減輕微炎癥狀態(tài)可有效降低MHD患者心血管疾病的發(fā)生。MHD存在的維生素D不足增加了MHD患者心血管事件的發(fā)生率,與維生素D不足導(dǎo)致的血管鈣化、左室肥厚及左室功能障礙有關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5],維生素D具有抑制炎癥并改善透析患者淋巴細(xì)胞維生素D調(diào)節(jié)酶的作用。在MHD患者中,維生素D缺乏的患者炎癥因子低于維生素D正常者[6],SHPT是慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)的重要部分,流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)CKD-MBD與炎癥狀態(tài)有關(guān)[7]。甲狀旁腺全切術(shù)后可有效改善MHD患者炎癥狀態(tài)。隨著新型維生素D受體激動劑在臨床的普及,藥物治療效果得到提升,大大減少了手術(shù)切除甲狀旁腺的比例,但尚需進(jìn)一步觀察藥物治療對鈣磷代謝和PTH以外的影響。為此,我們觀察帕立骨化醇在真實世界中治療SHPT的同時對MHD患者貧血、炎癥狀態(tài)的影響。 帕立骨化醇是一種選擇性維生素D類似物,臨床發(fā)現(xiàn)其降低PTH效果優(yōu)于骨化三醇,且高鈣血癥發(fā)生率低于骨化三醇[8]。帕立骨化醇對非選擇性維生素D療效不佳或不耐受擬鈣劑的MHD患者仍有較好的療效,降低PTH同時不增加高鈣血癥的風(fēng)險[9]。本研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用帕立骨化醇后血鈣水平升高,但均值在目標(biāo)范圍之內(nèi),高鈣血癥發(fā)生率較低(2.63%),顯示帕立骨化醇對血鈣的影響較小。本研究結(jié)果顯示應(yīng)用帕立骨化醇治療3個月、6個月后PTH控制有效率分別為51.32%和77.63%,好轉(zhuǎn)率分別為72.37%和90.79%,PTH達(dá)標(biāo)率分別為35.53%和65.79%。且使用帕立骨化醇后血磷和PTH下降(P<0.05),效果優(yōu)于骨化三醇。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[10-11],應(yīng)用骨化三醇治療MHD患者SHPT時除了同時降低PTH外還可改善腎性貧血。本研究發(fā)現(xiàn)在保持透析方式和針對腎性貧血治療藥物(如EPO劑量、鐵劑等)穩(wěn)定不變的情況下,應(yīng)用帕立骨化醇可改善貧血,提高貧血達(dá)標(biāo)率,而對照組治療后血紅蛋白雖有所上升,但與治療前相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),這一點與李欣和賈強[10]報道不一致,與Afsar等[11]研究報告一致,考慮與研究入組患者標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。帕立骨化醇除了具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝作用外,還可抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng),減少炎癥因子的分泌[12]。體外實驗表明帕立骨化醇可顯著降低CRP,TNF-α和其他炎癥細(xì)胞因子水平[13],在腎移植患者中使用帕立骨化醇可抑制炎癥因子IL-6[14]。本研究顯示帕立骨化醇治療3個月、6個月后患者血紅蛋白、炎癥指標(biāo)均得到改善(P<0.05),且隨著時間的延長,效果逐漸增強,證明了帕立骨化醇治療SHPT以外的效果。以往尿毒癥大鼠動物實驗表明帕立骨化醇抑制炎癥的效果優(yōu)于骨化三醇[15],我們的研究顯示與骨化三醇相比,帕立骨化醇改善炎癥狀態(tài)效果優(yōu)于骨化三醇。 帕立骨化醇減輕炎癥、改善貧血的機制尚不清楚。隨著維生素D受體在不同組織中表達(dá)和相應(yīng)生理作用的揭示,帕立骨化醇不僅對SHPT有一定作用,對免疫炎癥反應(yīng)、腎臟疾病、心臟疾病等也有一定作用。Rayego-Mateos等[16]發(fā)現(xiàn)在終末期腎病患者中,TNF受體相關(guān)因子/核因子B2(TNF-KB2)是維生素D受體激動的重要靶點,帕立骨化醇通過表達(dá)TNF受體相關(guān)因子和抑制非經(jīng)典TNF-KB2通路激活來減少MHD患者外周血單個核細(xì)胞中炎癥因子。因此,帕立骨化醇可能通過介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子或直接干預(yù)炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄的啟動因子,調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的功能及表達(dá),從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,抑制炎性細(xì)胞產(chǎn)生[17-18];還可能通過下調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)減少活性氧產(chǎn)生,減少炎性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放[19]。另一方面,帕立骨化醇也可能影響造血系統(tǒng),其機制在于它可直接增加EPO受體表達(dá),刺激紅系祖細(xì)胞增殖[20]。此外,維生素D具有抗炎效應(yīng),可提高機體對EPO的反應(yīng)性。臨床研究證明帕立骨化醇治療后血紅蛋白升高,降低EPO的抵抗指數(shù),提高促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)性[21],并且PTH對抑制紅系祖細(xì)胞、內(nèi)源性EPO合成和紅細(xì)胞破壞具有直接作用,有助于改善紅細(xì)胞生成刺激劑低反應(yīng)性[22]。 總之,本研究評估了帕立骨化醇對伴有SHPT的MHD患者貧血和炎癥狀態(tài)的改善作用,結(jié)果顯示帕立骨化醇在有效治療MHD患者SHPT的同時,能改善腎性貧血,并具有抗炎活性,減輕炎癥狀態(tài),考慮與其為選擇性維生素D受體有關(guān)。使用過程中無其他不良反應(yīng),臨床應(yīng)用安全有效。本研究存在一定的不足,納入病例數(shù)量尚有限,可能存在影響結(jié)果分析的其他混雜因素,期待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并開展隨機對照研究,觀察帕立骨化醇的多方面獲益之處。1.4 觀察指標(biāo)
1.5 療效判定
1.6 統(tǒng)計學(xué)方法
2 結(jié) 果
2.1 兩組一般資料比較
2.2 觀察組治療前后血鈣和血磷及PTH水平比較
2.3 兩組患者治療效果比較
2.4 兩組治療前后各臨床指標(biāo)比較
2.5 兩組不良反應(yīng)比較
3 討 論