孔評石,毛 潔，王生余

宮頸癌是發(fā)病率位居第四的女性惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)病例約57萬，死亡31萬[1]。我國宮頸癌年發(fā)病例約10萬，死亡約3萬[2]，嚴(yán)重威脅女性生命健康。持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌的主要致癌因素，臨床上HPV檢測已成為宮頸癌篩查重要手段，目前多種HPV疫苗也正逐漸被廣泛接種。高危型HPV感染的具體型別分布特征在不同地區(qū)間存在一定差異，并且由于疫苗接種可能產(chǎn)生病毒基因型流行型別改變，因而需要更詳盡的地區(qū)調(diào)查數(shù)據(jù)，為宮頸癌篩查、治療以及疫苗的開發(fā)、接種和療效評估提供參考。本研究對過去3年本院門診病人宮頸HPV檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，旨在明確南京地區(qū)門診篩查病人的HPV基本流行特征，為臨床診療和人群預(yù)防提供參考?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從醫(yī)院信息系統(tǒng)檢索收集2017年2月至2020年8月我院婦科門診收治的經(jīng)宮頸脫落細(xì)胞HPV基因型檢測病人的相關(guān)數(shù)據(jù)，相同病人僅計(jì)入首次檢查數(shù)據(jù)。共手機(jī)病人6 494例，年齡14～87歲。將病人按照年齡劃分為≤19、20～29、30～39、40～49、50～59、≥60歲6組。

1.2 樣本采集和檢測 門診常規(guī)宮頸刷采集脫落細(xì)胞樣本送檢，病毒基因型檢測在本院檢驗(yàn)科完成。采用博輝創(chuàng)新公司(BOHUI)微流控核酸分析技術(shù)，定性分析宮頸細(xì)胞中24種HPV亞型表達(dá)。按WHO(IARC，2012)標(biāo)準(zhǔn)劃分危險(xiǎn)等級，其中高危型12種(HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59),潛在高危型6種(HPV53/66/68/73/82/83)，低危型6種(HPV6/11/42/43/44/81)。實(shí)驗(yàn)流程包括核酸提取、PCR擴(kuò)增、反向斑點(diǎn)雜交和結(jié)果掃描分析，依照試劑盒說明書和技術(shù)指導(dǎo)書在BHF-VI核酸芯片檢測儀中完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡病人HPV感染陽性率比較 6 494例受試病人中HPV感染陽性1 882例，陽性率為28.98%。不同年齡組HPV感染陽性率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中≤19歲組HPV感染陽性率為74.70%，均高于其他年齡組(P<0.05)(見表1)。

表1 各年齡段HPV感染陽性率比較[n；百分率(%)]

2.2 不同年齡病人HPV亞型感染數(shù)比較 6 494例受試病人中，總體以單一HPV感染(18.46%)為主，但≤19歲組則以多重HPV感染(34.94%)和雙重HPV感染(20.48%)為主，多于單一HPV感染(19.28%)。不同年齡段病人的單一HPV感染率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而雙重和多重HPV感染率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中≤19歲組雙重和多重HPV感染率均高于其他各年齡組(P<0.05)(見表2)。

表2 不同年齡病人HPV亞型感染數(shù)比較[n；百分率(%)]

2.3 不同年齡病人感染HPV危險(xiǎn)類別比較 6 494例受試病人中，高危型HPV感染率為21.96%，在各年齡段內(nèi)高危型HPV均為主要感染類型。不同年齡高危型、潛在高危型和低危型HPV感染率間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中≤19歲組各危險(xiǎn)等級HPV感染率均高于其他各年齡組(P<0.05)(見表3)。

表3 不同年齡病人感染HPV危險(xiǎn)類別比較[n;百分率(%)]

2.4 各基因型HPV感染率在不同年齡病人間比較 24種基因型的HPV中，總體感染率排名前5位依次為HPV52、HPV16、HPV58、HPV51、HPV42。除HPV35感染率在各年齡組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P>0.05)，其他各HPV基因型感染率在不同年齡組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)。各基因型陽性率隨年齡變化存在不同程度差異，高危型HPV16/56/58/59呈現(xiàn)低齡和高齡陽性率高而中間年齡段低，而HPV52/51陽性率在高齡段有一定下降趨勢(見表4)。

表4 各基因型HPV感染率在不同年齡病人間比較[n；百分率(%)]

3 討論

高危型HPV感染是宮頸癌的明確病因。我們對門診篩查的6 494例病人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HPV陽性率達(dá)到28.98%，其中以單一型HPV感染為主，感染率最高的5種高危型HPV依次為HPV52、HPV16、HPV58、HPV51、HPV42；宮頸癌最相關(guān)的2個(gè)基因型HPV16和HPV18感染率分別為4.23%和1.34%；感染高發(fā)年齡段為≤19歲、20～29歲的年輕病人和≥60歲的高齡病人，混合感染分布也傾向于低齡和高齡人群。

HPV感染率在全球范圍有顯著差異，細(xì)胞學(xué)正常人群的總體感染率為11.70%，其中非洲(24.0%)最高，西亞最低(1.7%)；最常見的HPV基因型前5位依次為HPV16(2.8%)、HPV52(1.5%)、HPV31(1.2%)、HPV53(1.2%)、HPV18(1.1%)；在輕度子宮頸癌上皮內(nèi)瘤變病人中，高發(fā)HPV基因型依次為HPV16(19.3%)、HPV52(8.9%)、HPV51(8.8%)、HPV31(7.7%)、HPV53(7.3%)；中重度病變病人中則依次為HPV16(45.1%)、HPV52(11.0%)、HPV31(10.4%)、HPV58(8.1%)、HPV33(7.3%)，宮頸癌病人中則依次是HPV16(55.2%)、HPV18(14.2%)、HPV45(5.0%)、HPV33(4.2%)、HPV58(3.9%)[3]。我國人群篩查HPV總感染率為13.1%～18.8%[3-4]。子宮頸細(xì)胞學(xué)正常女性中HPV感染率為11.2%，常見的高危HPV基因型陽性率為HPV52(2.8%)、HPV16(2.7%)、HPV58(1.7%)、HPV33(1.1%)、HPV18(1.1%)；子宮頸癌上皮內(nèi)瘤變病人中HPV感染率分別達(dá)61.3%和66.2%[5]，其中常見基因型為HPV16/18/58/52/33。既往報(bào)道[6]顯示，江蘇省13個(gè)地區(qū)婦科門診病人HPV總感染率為30.68%，感染率最高的是HPV16/52/58/53，與我們的篩查結(jié)果相似。綜合觀察我們的研究結(jié)果和周邊地區(qū)報(bào)道[7-8]，HPV52/16/58在華東地區(qū)具有明顯的區(qū)域感染優(yōu)勢，而南京地區(qū)HPV感染率在國內(nèi)屬于較高發(fā)狀態(tài)，多重感染率也相對較高，提示本地區(qū)宮頸癌的防治形勢較為嚴(yán)峻。

HPV感染率具有明顯的年齡相關(guān)性。由于免疫保護(hù)不成熟，年輕的性活躍女性感染率最高，感染高峰年齡在20歲左右[9]；高齡女性中出現(xiàn)HPV流行的第二高峰，可能歸因于更年期性激素波動(dòng)引起的免疫紊亂，導(dǎo)致HPV持續(xù)的潛伏性感染再度激活[10]。我們觀察到低齡群體HPV感染率最高，并且多型別混合感染顯著高發(fā)；同時(shí)≥60歲高齡組病人感染率也明顯高于中間年齡段，不同年齡段HPV陽性率接近不對稱的U形分布，與既往的報(bào)道[6]相似。此外，HPV16/58與HPV51/52的陽性率在高齡階段呈現(xiàn)上升和下降的不同變化趨勢，提示宮頸癌防治中須關(guān)注年齡變化中不同HPV亞型的感染優(yōu)勢。影響HPV感染率的危險(xiǎn)因素眾多，除年齡外，生物學(xué)因素如細(xì)菌、病毒和衣原體的混合感染，以及多性伴侶、多孕多產(chǎn)、吸煙等行為因素均可能導(dǎo)致HPV高發(fā)[11]，也成為門診篩查的總體感染率高于宮頸細(xì)胞學(xué)正常人群的重要原因。

目前，多種HPV預(yù)防疫苗已經(jīng)上市。研究數(shù)據(jù)[12]表明，雙價(jià)HPV疫苗除了能夠大幅降低HPV16/18型感染(89.1%～95.5%)外，還能大幅降低HPV31/45/52感染(71.9%～85.1%)，表明疫苗接種對其他型別存在交叉免疫。同時(shí)也有不同的研究[13]結(jié)果顯示，疫苗對HPV31/33產(chǎn)生交叉免疫的同時(shí)可引起接種后人群HPV52/58/68的感染數(shù)上升。因此需要高度關(guān)注疫苗接種人群中是否出現(xiàn)型別替代，即疫苗特異性型別感染減少而其他非特異性型別感染增加，從而削弱疫苗的防治作用。我們的研究中感染率最高的高危型依次為HPV52/16/58/51，而在西方普遍流行的HPV18在12種高危基因型中僅位于第9位。多項(xiàng)研究[14-15]報(bào)道，HPV52/58分別位于癌前病變及宮頸癌最常見HPV基因型的第3、4位，因而在考慮到HPV多重感染特征及疫苗交叉保護(hù)機(jī)制的同時(shí)，在子宮頸癌防治策略中應(yīng)充分關(guān)注這些HPV感染的區(qū)域性特征，研發(fā)和應(yīng)用有效覆蓋當(dāng)?shù)亓餍谢蛐偷囊呙纭?/p>