賈惠惠，程艷麗，黃喜英，宋迎春

1西安市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710000 2西安高新醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710000

卵巢癌是當(dāng)前較常見的一種婦科惡性腫瘤，病死率較高[1]，由于其早期癥狀不明顯且缺乏特異性，約75%的患者在臨床就診時已處于Ⅲ期或Ⅳ期[2-3]。雖然經(jīng)過對癥治療，患者的臨床癥狀可以得到一定程度的改善，或卵巢癌的進(jìn)展得到減緩，但該病始終存在較高的復(fù)發(fā)率，始終居女性婦科腫瘤病死率之首[4]。細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合化療是當(dāng)前治療晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)方案[5-6]，但是卵巢癌多為Ⅲ期及以上，可能會存在一定程度的臟器轉(zhuǎn)移；加之機(jī)體的免疫狀態(tài)相對較弱，還會出現(xiàn)一定程度的腹腔積液。這不僅影響了CRS的應(yīng)用效果，還影響了臨床其他治療方案的縮瘤滿意程度[7]。CRS聯(lián)合腹腔熱灌注化療是近年來卵巢癌廣泛應(yīng)用的聯(lián)合治療方案[8]，而新輔助化療可以在一定程度上改善臨床縮瘤的滿意效果。故本研究探討新輔助化療治療卵巢癌的療效及對患者免疫功能的影響，幫助臨床正確認(rèn)識新輔助化療在聯(lián)合用藥方案中的積極作用，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月至2021年1月在西安市第一醫(yī)院住院的76例卵巢癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：①經(jīng)病理檢查確診為卵巢癌，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，經(jīng)臨床綜合評估，患者無法進(jìn)行根治性手術(shù)；②腹腔內(nèi)無粘連；③預(yù)期生存期＞6個月，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞70分；④意識清晰，具備本研究所需的基本溝通理解能力。排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：①心、肺、腎功能不全；②納入本研究前1個月內(nèi)接受過抗腫瘤治療；③存在精神系統(tǒng)疾?。虎苣[瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；⑤存在基礎(chǔ)疾病或不具備接受本研究治療方案的條件；⑥依從性差；⑦中途退出治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將76例卵巢癌患者分為兩組，每組38例。對照組患者，平均年齡（55.7±2.16）歲；TNM分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期13例；病理分型：漿液性囊腺癌19例，黏液性囊腺癌8例，混合性上皮癌8例，透明細(xì)胞癌3例。觀察組患者，平均年齡（55.7±2.16）歲；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期14例；病理分型：漿液性囊腺癌20例，黏液性囊腺癌8例，混合性上皮癌8例，透明細(xì)胞癌2例。兩組患者各基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者予以CRS+術(shù)后腹腔熱灌注治療，術(shù)后給予紫杉醇+卡鉑（TC）/紫杉醇+順鉑（TP）方案化療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予術(shù)前新輔助化療。

對照組患者經(jīng)臨床檢查無明顯手術(shù)禁忌，予以CRS：按照肝圓韌帶、大/小網(wǎng)膜、右-左上腹、膈面-側(cè)壁腹膜、右-左骼窩、盆底腹膜、小腸系膜的順序，逐個對患者進(jìn)行最大程度的CRS，緊接著對壁層腹膜進(jìn)行針對性的區(qū)域性整片剝脫術(shù)，尤其是存在病變的腸道，對其進(jìn)行精準(zhǔn)腸管切除。與重要器官粘連的腫瘤則予以球形電刀氣化、碳化局部組織進(jìn)行有效處理。

在CRS實施時，首先采用預(yù)熱好的43℃生理鹽水對患者腹腔進(jìn)行徹底沖洗，待其恒溫后，將順鉑80 mg+生理鹽水1800 ml+地塞米松10 mg加入腹腔灌注化療儀內(nèi)，45℃快速滴入，總灌注時間為1 h。再以2～3 L平衡鹽溶液有效沖洗患者腹腔。在熱灌注化療后第2天拔除灌注治療相關(guān)組件。術(shù)后28天末對患者進(jìn)行第二次腹腔熱灌注化療。共治療2個療程。

術(shù)后TC化療方案：分別于化療前12、6 h給予患者口服10～20 mg地塞米松；于化療前30 min，肌內(nèi)注射40 mg苯海拉明；于化療第1天給予175 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注3 h；靜脈滴注卡鉑，劑量為AUC=5；每3周為1個療程，共治療6個療程。

術(shù)后TP化療方案：以紫杉醇135 mg/m2聯(lián)合順鉑75 mg/m2全身靜脈滴注，予以護(hù)肝護(hù)胃治療直至化療結(jié)束，適當(dāng)給予地塞米松等藥物預(yù)防過敏；每3周為1個療程，共治療6個療程。

術(shù)前新輔助化療：紫杉醇150 mg/m2聯(lián)合順鉑70 mg/m2化療，每28天為一個周期，共治療3個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的治療一般情況、療效及不良反應(yīng)；比較不同時間兩組患者的免疫指標(biāo)；對患者隨訪1年，觀察其復(fù)發(fā)及生存情況。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[11]評價療效。①完全緩解（CR）：患者復(fù)查時，各項生化指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，且卵巢癌病灶已完全消失，未出現(xiàn)新發(fā)病灶；②部分緩解（PR）：患者復(fù)查時，腫瘤體積縮?。?0%且未出現(xiàn)新發(fā)病灶；③穩(wěn)定（SD）：患者復(fù)查時，腫瘤體積縮小≤50%或增大≤25%，且未出現(xiàn)新發(fā)病灶；④進(jìn)展（PD）：患者復(fù)查時，腫瘤體積增大＞25%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療一般情況的比較

觀察組患者手術(shù)時間、住院時間均短于對照組，腹腔積液量、術(shù)中出血量均少于對照組，術(shù)后感染發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療一般情況的比較

2.2 免疫指標(biāo)的比較

整體分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+的時間、組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F時間=158.694、37.559、19.663，F(xiàn)組間=22.970、8.117、155.583，P＜0.01），交互作用比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，化療前、手術(shù)后，兩組患者CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；腹腔熱灌注后、化療后，觀察組患者 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+均高于本組化療前、手術(shù)后及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同時間兩組患者免疫指標(biāo)的比較

2.3 近遠(yuǎn)期療效的比較

觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=1.968，P＜0.05）（表3）；1年后，觀察組患者復(fù)發(fā)6例，死亡1例，對照組患者復(fù)發(fā)8例，死亡2例，兩組患者復(fù)發(fā)情況及生存情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者的臨床療效

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.26%（2/38），低于對照組的26.32%（10/38），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.333，P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

卵巢癌患者的5年生存率相對較低[11]，晚期會出現(xiàn)腹腔內(nèi)的種植擴(kuò)散，還會出現(xiàn)腹腔積液、盆腔轉(zhuǎn)移。雖然已經(jīng)證實CRS治療卵巢癌具有良好效果，但是仍存在轉(zhuǎn)移甚至腹腔積液的情況[12]，不僅會影響治療效果，還會導(dǎo)致無法完整取出病灶[13]，增加再次擴(kuò)散的可能，嚴(yán)重者還會進(jìn)一步造成術(shù)后復(fù)發(fā)。鉑類化療是當(dāng)前學(xué)術(shù)界公認(rèn)的治療卵巢癌較好的一線方案[14]。雖然其可能有較好的預(yù)期，但是在實際治療過程中，化療藥物通過全身途徑進(jìn)入腹腔后，濃度已經(jīng)相對較低，不足以充分殺滅卵巢癌細(xì)胞及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的腹腔、盆腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞[15]。研究證實，溫?zé)嵝?yīng)在一定層面上對卵巢癌細(xì)胞有一定的殺傷作用，并且有利于進(jìn)一步控制腹腔積液，采用腹腔熱灌注化療的最佳治療時間為1 h[16]。本研究中，對照組予以CRS+術(shù)后腹腔熱灌注及術(shù)后TC/TP方案治療，而觀察組則在其基礎(chǔ)上予以術(shù)前新輔助化療，結(jié)果顯示，觀察組患者手術(shù)時間、住院時間均短于對照組，腹腔積液量、術(shù)中出血量均少于對照組，術(shù)后感染發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可見術(shù)前對患者采用新輔助化療，能夠在一定程度上縮短CRS的手術(shù)時間，減少腹腔積液量。新輔助化療通過縮小卵巢癌患者局部腫瘤病灶并改善腫瘤病灶與周圍組織的粘連情況[17]，在術(shù)前達(dá)到降低卵巢癌病灶個數(shù)及體積的效果，一定程度上有利于實施后續(xù)治療方案，從而達(dá)到滿意的CRS目的。

同時，腹腔熱灌注有利于提高化療藥物局部濃度，并且能夠增強(qiáng)化療藥物對卵巢癌細(xì)胞的滲透能力[18]，發(fā)揮有效的殺傷作用。且43～45℃環(huán)境下持續(xù)的熱灌注有利于化療藥物在溫?zé)嵝?yīng)和持續(xù)循環(huán)的狀態(tài)下，將腹腔內(nèi)脫落的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行機(jī)械性沖洗[19]，以徹底沖刷出體外，進(jìn)而減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。本研究中，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，可見觀察組的治療方案在一定程度上有利于提高患者的療效，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者復(fù)發(fā)情況及生存情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這可能是因為卵巢癌患者已經(jīng)出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移的病灶中可能存在腫瘤干細(xì)胞[19]，而此類細(xì)胞對于鉑類藥物并不敏感，甚至可能存在一定的耐藥情況，因此在療程結(jié)束后的間歇期大量增殖，從而發(fā)生遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，降低了治療方案的最終效果。而本研究僅隨訪1年，這對于卵巢癌患者來說時間相對較短，后續(xù)的研究可進(jìn)一步完善隨訪，進(jìn)行遠(yuǎn)期觀察。

卵巢癌患者大多處于晚期，并在體內(nèi)存在一定程度的免疫抑制，而免疫細(xì)胞是機(jī)體抵抗腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞，以T細(xì)胞亞群為代表。本研究觀察兩種治療方案對卵巢癌患者免疫功能的影響，對外周血免疫指標(biāo)CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者免疫指標(biāo)均有所提高，腹腔熱灌注后、化療后，觀察組患者 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+均高于本組化療前、手術(shù)后及對照組，對照組化療后 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+均高于本組化療前，說明兩種治療方案均具有一定的免疫抑制改善作用，觀察組患者術(shù)前應(yīng)用了新輔助化療，進(jìn)一步提升了患者的免疫功能，這不僅有利于激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)[20]，還能進(jìn)一步改善患者的免疫抑制，提高最終的治療效果。此外，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，觀察組的術(shù)前新輔助化療有利于抑制腫瘤生長，改善患者預(yù)后且臨床安全性相對較好。綜上所述，術(shù)前應(yīng)用新輔助化療可以幫助縮短CRS的手術(shù)時間，減少患者腹腔積液量，一定程度上有利于實施后續(xù)TC/TP方案，能夠達(dá)到滿意的CRS目的。此外，還能進(jìn)一步激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，改善患者的免疫抑制，提高最終的治療效果，臨床安全性相對較好。