劉嘉寧，王建衛(wèi)

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 100021

肺癌是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一，2020年中國約有81.6萬肺癌新發(fā)病例和71.5萬肺癌死亡病例，分別占所有惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡病例的17.9%和23.8%，居中國惡性腫瘤發(fā)病譜和死因譜首位[1]。據(jù)第8版肺癌病理分期，ⅠA1期肺癌患者的5年生存率為90%，而ⅢC期肺癌患者的5年生存率為12%[2]。因此，對肺癌進行早期篩查和診斷十分必要[3]。

早期肺癌通常表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)，可通過胸部CT檢出[4]。肺結(jié)節(jié)根據(jù)密度可進一步分為實性結(jié)節(jié)和亞實性結(jié)節(jié)，其中實性結(jié)節(jié)密度高，血管及支氣管影像被掩蓋[5]。實性結(jié)節(jié)的惡性概率較亞實性結(jié)節(jié)低，然而，一旦結(jié)節(jié)為惡性，與亞實性結(jié)節(jié)相比，實性結(jié)節(jié)的惡性程度較高，可較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，復(fù)發(fā)風險更高[6-10]。Ye等[9]研究表明，實性結(jié)節(jié)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于部分實性結(jié)節(jié)患者（27.0%vs2.2%，P＜0.01），實性結(jié)節(jié)患者的5年肺癌特異性無復(fù)發(fā)生存率（lung cancerspecific recurrence-free survival，LCS-RFS）和肺癌特異性總生存率（lung cancer-specific overall survival，LCS-OS）分別為58.09%、80.27%，均明顯低于部分實性結(jié)節(jié)患者（91.74%、98.13%）和磨玻璃結(jié)節(jié)患者（99.43%、100%）。Sun等[10]研究報道，對于cT1aN0M0期肺癌，表現(xiàn)為亞實性結(jié)節(jié)的患者預(yù)后良好，而實性肺結(jié)節(jié)雖然小于1 cm，但其復(fù)發(fā)風險更高。此外，惡性實性肺結(jié)節(jié)的體積倍增時間短、生長快，增加了早期診斷的緊迫性[11]。研究報道，惡性實性肺結(jié)節(jié)的平均體積倍增時間為267天，而表現(xiàn)為亞實性結(jié)節(jié)的浸潤性腺癌的平均體積倍增時間為（1436.0±1188.2）天[12-13]。因此，早期精準診斷實性肺結(jié)節(jié)是改善肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。

在影像研究中，實性肺結(jié)節(jié)良惡性的判斷是難點，尤其是對于6～15 mm的實性肺結(jié)節(jié)，良惡性結(jié)節(jié)的影像學特征具有較多重疊，增加了診斷難度[11,14]。不同年資和經(jīng)驗的醫(yī)師對同一結(jié)節(jié)的良惡性判斷可能不同，會帶來延誤診斷或過度診斷的風險[15]。目前大多數(shù)肺結(jié)節(jié)無臨床癥狀，主要依靠影像學檢查進行診斷。對于大部分無法定性診斷的實性肺結(jié)節(jié)，需要定期隨診觀察，國內(nèi)外均有相關(guān)指南制定了診斷和處理策略，但各大指南尚未達成共識[5,16-19]。本文就傳統(tǒng)影像學檢查、血液生物標志物、危險因素分析及臨床預(yù)測模型、計算機輔助診斷技術(shù)在實性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用進展進行綜述，旨在為臨床和科研工作提供借鑒。

1 傳統(tǒng)影像學檢查

1.1 CT在實性肺結(jié)節(jié)良惡性分析中的研究進展

CT是目前最常用的肺結(jié)節(jié)檢出和診斷工具，CT影像學特征是臨床鑒別良惡性結(jié)節(jié)的重要依據(jù)[8]。結(jié)節(jié)大小、邊緣、輪廓、內(nèi)部特征（CT值、空洞結(jié)節(jié)的壁厚和空氣支氣管征）、衛(wèi)星灶、暈征等影像學特征有助于鑒別實性結(jié)節(jié)的良惡性[20]。惡性腫瘤的可能性與結(jié)節(jié)直徑呈正相關(guān)，直徑＜4 mm、4～7 mm、8～20 mm及＞20 mm的結(jié)節(jié)發(fā)生惡變的可能性分別為0.2%、0.9%、18.0%、50.0%[21]。良性結(jié)節(jié)通常具有清晰的邊緣和光整的輪廓，惡性結(jié)節(jié)通常具有毛刺、分葉或不規(guī)則輪廓，但部分良性病灶也可表現(xiàn)出毛刺，20%～30%的惡性實性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為邊界清晰和邊緣光整[22]。彌漫型、中央型、層狀和爆米花樣鈣化通常提示良性，10%的惡性腫瘤可檢測出鈣化，包括點狀、偏心和無定形鈣化[23]。空洞可見于感染和炎癥，如膿腫、感染性肉芽腫、血管炎和肺梗死，也可見于惡性腫瘤，良性結(jié)節(jié)空洞通常厚度均勻，內(nèi)緣光滑，惡性結(jié)節(jié)空洞通常壁厚且不規(guī)則；空氣支氣管征在惡性結(jié)節(jié)（29%）中比在良性結(jié)節(jié)（6%）中更常見，可見于腺癌、淋巴瘤或感染患者[20]。胸膜凹陷征更常見于惡性結(jié)節(jié)，Seemann等[24]研究發(fā)現(xiàn)，胸膜凹陷征在惡性和良性結(jié)節(jié)中的比例分別為59%和17%?？追嫉萚25]提出血管集束征是惡性實性結(jié)節(jié)的危險征象，分別占惡性和良性結(jié)節(jié)的92%和56%。這些特征是實性結(jié)節(jié)良惡性判斷的關(guān)鍵和基礎(chǔ)，但由于這些特征是基于醫(yī)師的視覺評估進行主觀判斷，可能會造成評估者間和評估者內(nèi)部的不一致，并且部分特征在亞厘米（≤1 cm）的實性肺結(jié)節(jié)中表現(xiàn)并不明顯[8,22]。

隨著CT技術(shù)的不斷發(fā)展，針對實性肺結(jié)節(jié)的診斷更加多樣化。徐新峰等[26]采用128層螺旋CT對50例實性肺結(jié)節(jié)進行動態(tài)增強掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，惡性肺結(jié)節(jié)的平均增強峰值位于靜脈期60 s，且高于良性肺結(jié)節(jié)的平均增強峰值（P＜0.05）。遲淑萍[27]的研究指出，CT灰度直方圖在實性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中具有重要價值，其中偏度是灰度直方圖統(tǒng)計分布偏斜方向和程度的度量，是直方圖分布非對稱程度的數(shù)字特征，而峰度描述了直方圖分布聚集的情況，反映灰度直方圖曲線頂端尖峭或扁平程度，研究結(jié)果證實良性結(jié)節(jié)的偏度小于惡性結(jié)節(jié)，峰度大于惡性結(jié)節(jié)，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），二者受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為 0.894、0.996。能譜CT是一種新的成像技術(shù)，可提供物質(zhì)的定量分析指標，其多參數(shù)成像有助于肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別[28]。已經(jīng)有研究報道了能譜CT對孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷價值，Zhang等[29]研究指出，寶石能譜CT生成物質(zhì)分離圖像是一種有前景的定量方法，良性結(jié)節(jié)的標準化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）、能譜曲線斜率（λHU）和70 keV的CT凈增值均小于惡性結(jié)節(jié)，其中NIC和λHU在動脈期ROC曲線的AUC分別為0.89和0.86，在靜脈期分別為0.96和0.89，以0.3作為靜脈期NIC的閾值，診斷惡性結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度分別為93.8%和85.7%。Chen等[30]進一步比較了能譜CT成像參數(shù)對實性結(jié)節(jié)和磨玻璃結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷價值，發(fā)現(xiàn)對于兩種類型的肺結(jié)節(jié)，良性結(jié)節(jié)均比惡性結(jié)節(jié)具有更大的40 keV的CT凈增值、λHU和靜脈期碘濃度。

1.2 正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT在實性肺結(jié)節(jié)良惡性分析中的研究進展

PET/CT技術(shù)作為一種準確、無創(chuàng)的影像學檢查被廣泛應(yīng)用于肺部惡性病變的診斷，PET可反映腫瘤的代謝情況，CT可以提供準確的解剖定位[31-32]。標準攝取值（standardized uptake value，SUV）是評價肺結(jié)節(jié)的常用方法之一，其大小與肺結(jié)節(jié)的良惡性相關(guān)[33]。最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）為 2.5 通常被用作18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）PET診斷肺部惡性腫瘤的閾值，但有研究提出該值的靈敏度低于視覺評估[34-35]。對于SUV＜2.5的實性肺結(jié)節(jié)，Hashimoto等[35]比較了基于視覺評估和半定量分析的診斷效能，發(fā)現(xiàn)目測到的微弱攝取判斷結(jié)節(jié)良惡性的靈敏度為100%，特異度為63%，陽性預(yù)測值為62%，陰性預(yù)測值為100%；SUV為1.59作為陽性結(jié)果的閾值時，靈敏度為81%，特異度為85%，陽性預(yù)測值為77%，陰性預(yù)測值為89%，提示半定量分析并未提高診斷準確度。常嬋等[36]研究表明，18FFDG PET/CT雙時相顯像有助于區(qū)分硬化性肺細胞瘤（pulmonary sclerosing pneumocytoma，PSP）與孤立性實性結(jié)節(jié)性肺癌（solitary solid nodule lung cancer，SSNLC），PSP的早期SUVmax、延遲期SUVmax及滯留指數(shù)（retention index，RI）分別為（3.21±1.13）、（3.34±1.04）和（6.33±12.56）%，分別低于SSNLC 的（4.81±2.26）、（5.68±2.31）和（21.34±13.07）%，早期SUVmax、延遲期SUVmax、RI及三者聯(lián)合診斷SSNLC的AUC分別為0.724、0.817、0.788及0.976。SUV值受到多種因素的影響，除了生物學因素，設(shè)備和物理因素例如感興趣區(qū)的形狀、部分容積效應(yīng)、衰減校正、重建方法和掃描儀器的參數(shù)等也會影響SUV的計算，其中重建矩陣對其影響較大[33,37]。周錦俊等[38]研究指出，與常規(guī)重建矩陣（128×128）相比，大矩陣重建（256×256）對孤立性實性肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷準確度更高（77.5%vs95.0%），誤診率、漏診率更低。Hattori等[31]對189例亞厘米（≤1 cm）非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的術(shù)前PET檢查結(jié)果進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)SUVmax反映了腫瘤的侵襲性，對亞厘米NSCLC的預(yù)后也有很大影響，尤其是當腫瘤在薄層CT掃描中表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)時，高SUVmax組（SUVmax＞2）和低SUVmax組（SUVmax≤2）患者的3年無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）分別為76.7%和91.7%。

由于18F-FDG顯像劑的非特異性，一些急性感染和炎癥過程，如結(jié)核病、隱球菌感染和類風濕結(jié)節(jié)等也會具有高攝取，通常與快速生長和未分化腫瘤的SUV重疊，導致假陽性[33]，而對于直徑＜8 mm的肺結(jié)節(jié)及低度惡性腫瘤則會出現(xiàn)假陰性[39]。Chen等[40]對初始未見攝取的實性肺結(jié)節(jié)進行隨訪，其中18.2%的結(jié)節(jié)在平均37.6個月時發(fā)展為惡性腫瘤，對于此類結(jié)節(jié)需慎重診斷，隨訪時間仍需進一步探討。

1.3 MRI在實性肺結(jié)節(jié)良惡性分析中的研究進展

MRI具有軟組織分辨率高、無電離輻射、對比劑不良反應(yīng)少等優(yōu)點，在胸部疾病診斷中的應(yīng)用有所增加[41]。動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）和彌散加權(quán)MRI（diffusion weighted-MRI，DW-MRI）可用于良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷[41-42]。Kumar等[43]評估了 DCE-MRI和DW-MRI參數(shù)在區(qū)分＞2 cm實性肺結(jié)節(jié)良惡性中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）在所有參數(shù)中表現(xiàn)最佳，當 Ktrans以0.250 min-1為閾值時，診斷惡性結(jié)節(jié)的靈敏度為65.2%，特異度為100%，準確度為74.2%；平均表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）是DWI參數(shù)的最佳預(yù)測指標，當平均ADC以1209.0×10-6mm2/s為閾值時，靈敏度為65.2%，特異度為87.5%，準確度為71.0%，平均ADC和Ktrans具有相似的靈敏度和準確度。Feng等[41]進一步研究了DCE-MRI聯(lián)合DWI對直徑＞10 mm實性肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷效能，其中DCE-MRI采用放射狀容積內(nèi)插屏氣檢查（radial volumetric interpolated breath-hold examination，r-VIBE）序列，結(jié)果顯示，良性結(jié)節(jié)的Ktrans、反流速率常數(shù)（rate constant，Kep）均低于惡性結(jié)節(jié)，ADC高于惡性結(jié)節(jié)，良性組的 Ktrans、Kep、ADC 值分別為（0.12±0.07）min-1、（0.38±0.21）min-1、（1.32±0.25）×10-3mm/s，惡性組的 Ktrans、Kep、ADC 值分別為（0.21±0.15）min-1、（0.78±0.60）min-1和（0.99±0.24）×10-3mm/s。Ktrans、Kep和ADC診斷良惡性結(jié)節(jié)的AUC分別為0.775、0.837和0.867，其中腺癌的Ktrans高于鱗狀細胞癌和小細胞癌（P＜0.05），Ktrans有助于肺癌亞型的評估。DCE-MRI易受到呼吸運動偽影的影響，導致圖像質(zhì)量降低[44]，r-VIBE可有效減少運動偽影，與傳統(tǒng)容積內(nèi)插屏氣檢查（conventional volumetric interpolated breath-hold examination，C-VIBE）相比提高了實性肺結(jié)節(jié)的檢出率，尤其對4～6 mm的實性結(jié)節(jié)，C-VIBE（62.0%）和r-VIBE（93.1%）的檢出率存在顯著差異[45]。

目前MRI的研究多集中在應(yīng)用不同序列以提高肺小結(jié)節(jié)的檢出率[46-47]，針對實性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的MRI新技術(shù)仍有待進一步開發(fā)和研究。

2 血液生物標志物

近年來血液生物標志物在臨床中得以推廣和應(yīng)用，對于肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷有著重要的參考價值[48]。目前臨床中肺癌的血清腫瘤標志物主要包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）和胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）等。Fang等[49]研究指出，對于≤20 mm的實性肺小結(jié)節(jié)，惡性組的SCC-Ag、NSE、ProGRP水平均明顯高于良性組，其中鱗狀細胞肺癌中SCC-Ag顯著升高，而小細胞肺癌中NSE和ProGRP顯著升高。有研究指出，血清CYFRA21-1和CEA聯(lián)合檢測鑒別診斷惡性和良性肺結(jié)節(jié)的陽性預(yù)測值為80.0%，陰性預(yù)測值為84.2%，AUC為0.863[50]。然而，這些腫瘤標志物鑒別診斷良惡性肺結(jié)節(jié)的特異度和靈敏度均較低，需要尋找新的生物標志物來輔助肺結(jié)節(jié)的診斷[51]。

目前的新型生物標志物主要包括腫瘤相關(guān)抗原自身抗體、循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）、DNA甲基化、微小RNA（microRNA，miRNA）等血液組分。Ajona等[52]評估了特異性檢測補體C4d診斷不確定性肺結(jié)節(jié)的潛力，在病例對照研究中，血液C4d診斷惡性結(jié)節(jié)的AUC為0.82，對于8～30 mm的肺結(jié)節(jié)患者，C4d診斷良性肺結(jié)節(jié)的陰性預(yù)測值為84%，陽性預(yù)測值為54%，特異度為89%，靈敏度為44%。近年來，液體活檢在肺結(jié)節(jié)診斷中受到越來越多的關(guān)注，其中CTC在肺部良惡性結(jié)節(jié)的診斷中取得了較大進展[53]。研究表明，惡性肺結(jié)節(jié)患者的平均CTC數(shù)量明顯多于良性肺結(jié)節(jié)患者，ⅠB/Ⅱ/Ⅲ期肺癌的CTC數(shù)量明顯少于0/ⅠA期肺癌，CTC作為診斷標志物鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度分別為92.7%和50.0%，AUC為0.713[54]。DNA甲基化是一種相對穩(wěn)定的生化修飾，在早期腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著十分重要的作用，血漿DNA甲基化的評估可用于鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性[55]。Zhao等[56]研究評估了RUNX家族轉(zhuǎn)錄因子3（RUNX family transcription factor 3，RUNX3）和Ras相關(guān)區(qū)域家族1A（Ras association domain family 1A，RASSF1A）基因啟動子區(qū)域的甲基化在診斷≤10 mm肺結(jié)節(jié)中的作用，發(fā)現(xiàn)惡性肺結(jié)節(jié)患者的血清RUNX3和RASSF1A基因甲基化率均明顯高于良性肺結(jié)節(jié)患者（65.5%vs12.3%、67.2%vs10.1%）。Li等[50]研究指出，惡性肺結(jié)節(jié)患者的血清miRNA-21-5p和miRNA-574-5p水平均明顯高于良性肺結(jié)節(jié)患者[（6.63±14.39）vs（1.99±2.80）、（86.75±288.25）vs（2.59±2.92）]，血清miRNA-21-5p、miRNA-574-5p、CYFRA21-1和CEA聯(lián)合診斷惡性肺結(jié)節(jié)的陽性預(yù)測值為80%，陰性預(yù)測值為89.5%，AUC為0.921。對于血液生物標志物診斷肺結(jié)節(jié)，單一的標志物難以同時實現(xiàn)較高的靈敏度和特異度，采用多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測、篩選最佳組合、生物標志物和影像學檢查的綜合分析是目前的發(fā)展趨勢。

3 危險因素分析及臨床預(yù)測模型

臨床和影像學特征是醫(yī)師判斷肺結(jié)節(jié)良惡性的關(guān)鍵，實用而準確的臨床模型可以預(yù)測肺結(jié)節(jié)的良惡性，應(yīng)用于臨床有利于降低醫(yī)療保健成本、輻射劑量和死亡風險[57]。目前的研究大多是對整體肺結(jié)節(jié)進行危險因素分析和建立模型，如Mayo模型、Herder模型、VA模型、Gurney模型、PKUPH模型、Brock模型等[58]，但與惡性亞實性結(jié)節(jié)相比，惡性實性結(jié)節(jié)具有不同的病因、遺傳模式和臨床行為，需要單獨分析處理[57]。對于實性肺結(jié)節(jié)，BIMC模型具有良好的診斷效能，AUC為0.893，其中結(jié)節(jié)大小、強化程度、形態(tài)和體積倍增時間是惡性腫瘤的最佳預(yù)測指標[59]。研究表明，BIMC模型在預(yù)測實性肺結(jié)節(jié)良惡性方面較Mayo模型、Gurney模型和PKUPH模型的準確度更高，不確定結(jié)節(jié)和假陽性結(jié)果更少[60]。

不同于上述模型，喻微等[61]開發(fā)了針對實性肺結(jié)節(jié)的良惡性預(yù)測模型，結(jié)果顯示，年齡、腫瘤既往史和家族史、邊界清晰、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征及鈣化均是惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素，利用篩選出的預(yù)測因子建立的診斷模型的AUC為0.922，診斷準確度為84.89%。王歡等[62]選取經(jīng)胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）檢查發(fā)現(xiàn)的實性肺結(jié)節(jié)并建立Logistic回歸分析模型，指出女性、腫瘤家族史、分葉征、毛刺征、血管集束征均是惡性實性孤立性肺結(jié)節(jié)的獨立預(yù)測因素，模型的診斷準確度為85.4%，靈敏度為90.8%，特異度為79.8%。

Zhang等[57]研究將實性肺結(jié)節(jié)按大小分為≤15 mm組和＞15 mm且≤30 mm組，對不同大小的肺結(jié)節(jié)分別建立診斷模型，兩組模型的驗證集AUC分別為0.71和0.81，前者的獨立預(yù)測因子為年齡、形狀、毛刺征、淋巴細胞、CEA，后者為年齡、性別、惡性腫瘤史、形狀、毛刺征、殘氣量與總肺活量的比值（residual volume/total vital capacity，RV/TLC）、CEA、CYFRA21-1、NSE。亞厘米（直徑≤1 cm）實性肺結(jié)節(jié)是T分期中直徑最小的結(jié)節(jié)，影像診斷尤為困難，有研究指出，高齡、結(jié)節(jié)位于上葉、邊緣不光滑、分葉征、空泡征、血管集束征均是惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素[58]。湯繼征等[8]研究指出，對于＜1 cm的實性肺結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)最長徑、最大CT值、分葉征和毛刺征對鑒別肺惡性結(jié)節(jié)和肺內(nèi)淋巴結(jié)更為重要，根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果建立預(yù)測模型，得到AUC為0.877。

以上模型的建立大多基于CT檢查結(jié)果和臨床資料，Guo等[63]則建立了基于PET/CT的預(yù)測模型，應(yīng)用Logistic回歸分析模型，發(fā)現(xiàn)惡性實性結(jié)節(jié)的獨立預(yù)測因素分別為年齡、男性、吸煙史、病灶直徑、分葉征、空腔和SUV，模型的訓練集和驗證集AUC分別為0.858和0.809，與其他模型相比具有較高的靈敏度和準確度。

4 計算機輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）技術(shù)

醫(yī)師可以通過分析CT圖像中肺結(jié)節(jié)的信息如形態(tài)、大小、紋理特征等診斷肺癌，但注意力不集中、疲勞和缺乏相關(guān)臨床經(jīng)驗等可能會影響判斷的準確性[64]。CAD技術(shù)的發(fā)展旨在減輕醫(yī)師的工作壓力并提高診斷效率和準確性[65]。近年來隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，基于影像組學和深度學習的CAD在實性肺結(jié)節(jié)的診斷中取得了一定的進展。

4.1 影像組學

影像組學可以高通量地提取醫(yī)學圖像的大量定量圖像特征，將醫(yī)學影像轉(zhuǎn)化成具有挖掘價值的數(shù)據(jù)，以量化腫瘤在醫(yī)學圖像中顯示的差異[66]。研究表明，與臨床模型相比，影像組學模型和列線圖在預(yù)測＜2 cm不確定性實性肺結(jié)節(jié)中表現(xiàn)出更高的效能[67]，而將影像組學特征與臨床特征相結(jié)合，將有望進一步提升模型的診斷效能。Zhuo等[68]回顧性分析313例證實為肺腺癌和肺結(jié)核瘤的實性肺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，根據(jù)6個臨床特征（毛刺征、空泡征、結(jié)節(jié)最小直徑、縱隔淋巴結(jié)腫大、性別、年齡）和15個放射組學特征建立列線圖模型，訓練集和驗證集的AUC分別為1.00（95%CI：0.99～1.00）和 0.99（95%CI：0.98～1.00），結(jié)合了影像組學特征和臨床特征的列線圖模型優(yōu)于單一的影像組學特征或臨床模型（P＜0.05），顯示出了良好的預(yù)測效果。Chen等[69]回顧了經(jīng)手術(shù)病理證實為肺腺癌和肉芽腫病變的214例亞厘米實性肺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，將性別、分葉征與影像組學特征相結(jié)合構(gòu)建模型，訓練集和驗證集的AUC分別為0.885（95%CI：0.823～0.931）和 0.808（95%CI：0.690～0.896）。此外，Zhang等[70]研究發(fā)現(xiàn)，與單一臨床模型相比，結(jié)合影像組學和臨床特征的模型可以更好地提升對實性結(jié)節(jié)良惡性的鑒別能力。

目前影像組學的關(guān)注點主要在于分析結(jié)節(jié)內(nèi)部區(qū)域，如結(jié)節(jié)的形狀、邊緣、紋理特征等，而研究表明，結(jié)節(jié)周圍區(qū)域特征可能與其良惡性有關(guān)[3,71]。Calheiros等[3]探討了結(jié)節(jié)周圍區(qū)域特征對實性肺結(jié)節(jié)分類的影響，與僅分析結(jié)節(jié)內(nèi)部特征相比，結(jié)節(jié)周圍區(qū)域和結(jié)節(jié)內(nèi)部特征相結(jié)合可改善模型的診斷效能，其中表現(xiàn)最佳的模型的平均AUC為0.916，準確度為84.26%，靈敏度為84.45%，特異度為83.84%。

Delta影像組學引入了時間變量，即在治療過程中的不同時間點對某一病灶提取定量特征，以監(jiān)測病灶的發(fā)展過程[72]。研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性中，Delta特征與常規(guī)組學特征相結(jié)合時模型的AUC為0.822，而僅常規(guī)組學特征時AUC為0.773[73]。目前尚無針對實性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的Delta影像組學模型，Delta影像組學有望提升模型的分類性能，其在實性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷方面的應(yīng)用有待進一步研究和探討。

4.2 深度學習

深度學習是機器學習的一種算法，具備端到端的學習能力[74]。深度學習與人腦結(jié)構(gòu)相似，與具有淺層架構(gòu)的傳統(tǒng)機器學習算法不同，深度學習可實現(xiàn)多層非線性轉(zhuǎn)換，無需人工手動提取特征，具有更高的效率和巨大的應(yīng)用潛力[75]。近年來，基于深度學習的CAD在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中取得了突破性的進展。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）是最常用的深度學習網(wǎng)絡(luò)，但用于訓練和測試的數(shù)據(jù)集較小，不利于提升模型的泛化能力[76]。生成對抗網(wǎng)絡(luò)（generative adversarial network，GAN）可用于數(shù)據(jù)增強，GAN生成的樣本可以提供更多的可變性，從而豐富數(shù)據(jù)集，Wang等[77]使用GAN技術(shù)擴充數(shù)據(jù)集和CNN分類相結(jié)合，與使用原始和普通增強圖像的訓練方法相比，GAN增強方法將分類準確度分別提高了23.5%和7.3%。深度學習模型的訓練集通常需要大量已標記的圖像來學習數(shù)百萬個參數(shù)，這需要醫(yī)師為每個結(jié)節(jié)提供良性或惡性標簽，而獲得高質(zhì)量的標記圖像非常費時費力，半監(jiān)督學習方法提出將少量標記數(shù)據(jù)與大量未標記數(shù)據(jù)相結(jié)合，彌補了標記訓練數(shù)據(jù)不足的問題，有研究提出一種結(jié)合三維CNN模型的半監(jiān)督聚類算法用于診斷肺結(jié)節(jié)的良惡性，模型的準確度為94.4%，AUC為0.931[78]。此外，為了更有效地根據(jù)醫(yī)學圖像的特點提取信息，以及使深度學習網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和訓練策略與醫(yī)學圖像更好地匹配，有研究提出了基于視覺注意機制的多尺度CNN算法對肺結(jié)節(jié)進行良惡性鑒別，其準確度高于其他深度學習方法，且具有良好的魯棒性[79]。此外，Wang 等[80]采用以 DenseNet為主干的濾波器引導金字塔網(wǎng)絡(luò)（filter-guided pyramid network，F(xiàn)GPN）構(gòu)建深度學習診斷模型判斷肺結(jié)節(jié)良惡性，結(jié)果顯示，其診斷效能與放射科醫(yī)師相當，AUC為0.706（95%CI：0.626～0.777）。

以上深度學習技術(shù)的進展多是針對所有類型肺結(jié)節(jié)的良惡性分類，而鮮少有專用于實性肺結(jié)節(jié)的深度學習診斷模型。Sun等[81]采用ResNet建立診斷模型用于區(qū)分實性孤立性肺結(jié)節(jié)或腫塊的良惡性，測試集的 AUC 為 0.91（95%CI：0.83～0.99）。已有研究顯示，基于深度學習的人工智能輔助檢測軟件有助于提高低年資醫(yī)師對不同大小尤其是≤4 mm的肺實性結(jié)節(jié)的檢出效能[82]，但深度學習對實性尤其是亞厘米結(jié)節(jié)的良惡性鑒別能力仍有待進一步研究和探討。

5 小結(jié)與展望

實性肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別一直是臨床工作中的難點，其中小結(jié)節(jié)尤其是亞厘米結(jié)節(jié)缺少明顯的影像特征，診斷更為困難。此外，實性結(jié)節(jié)比亞實性結(jié)節(jié)惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差。因此，實現(xiàn)對惡性實性肺結(jié)節(jié)早期且準確的診斷十分重要。傳統(tǒng)影像學檢查中的CT是鑒別實性結(jié)節(jié)良惡性的基礎(chǔ)，影像學特征中的形態(tài)、大小、邊緣等特點與良惡性息息相關(guān)。CT新技術(shù)的發(fā)展可以實現(xiàn)多角度對實性肺結(jié)節(jié)的評估；PET/CT可通過反映細胞的代謝情況進行輔助診斷，但其造成的假陽性與假陰性仍不可忽視；MRI不同序列參數(shù)有望用于良惡性鑒別，但其臨床實用性還有待更多研究。血液生物標志物的診斷靈敏度和特異度有限，需要采用多種標志物聯(lián)合診斷，最佳的組合仍待探討。越來越多的臨床診斷模型被開發(fā)出來，能較為準確地預(yù)測實性肺結(jié)節(jié)的良惡性，但計算繁瑣，且只能作為臨床醫(yī)師的參考。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，影像組學和深度學習在肺結(jié)節(jié)診斷中展現(xiàn)出良好的效能和巨大的潛力。深度學習在放射學中的應(yīng)用目前還處于起步階段，針對實性肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的深度學習模型仍有待進一步開發(fā)。