孫玲娣，王堅，郭子銘，何敏，沙莎，何佳，劉佳，顧小偉

江陰市人民醫(yī)院放療科，江蘇 江陰 214400

多原發(fā)癌（multiple primary cancer，MPC）是指機(jī)體同一或不同器官同時或先后發(fā)生的≥2個的原發(fā)性惡性腫瘤。近年來，隨著CT等肺癌早期篩查技術(shù)的發(fā)展，靶向治療、免疫治療、體部立體定向放射治療等逐漸應(yīng)用于臨床，使肺癌患者的生存時間逐漸延長，合并MPC的比例不斷提高。因此，對于合并肺癌的MPC進(jìn)行相關(guān)分析及研究有助于臨床診斷及治療。本研究探討合并肺癌的MPC患者的臨床特征和預(yù)后，為臨床實(shí)踐提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年9月至2022年2月江陰市人民醫(yī)院收治的肺癌患者的病歷資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：MPC的診斷符合Warren和Gates[1]制定的標(biāo)準(zhǔn)，肺癌的診斷符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2022版）》[2]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤；②每種腫瘤有獨(dú)立的病理學(xué)特點(diǎn)；③腫瘤發(fā)生于不同器官或同一器官但互相不連續(xù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入6445例肺癌患者，其中肺癌為唯一腫瘤患者6136例，合并肺癌的MPC患者309例。按腫瘤發(fā)生時間間隔將309例合并肺癌的MPC患者分為同時性多原發(fā)癌（synchronous MPC，sMPC）和異時性多原發(fā)癌（metachronous MPC，mMPC）[3]，兩種原發(fā)腫瘤確診時間間隔≤6個月為sMPC，＞6個月為mMPC，其中sMPC患者70例，mMPC患者239例；肺癌首發(fā)（lung cancer first，LCF）患者154例（包括mMPC中肺癌首發(fā)及sMPC），肺外器官首發(fā)（other cancer first，OCF）155例；二原發(fā)腫瘤286例，三原發(fā)腫瘤23例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集合并肺癌的MPC患者的臨床特征，包括性別、年齡、吸煙史、肺癌病理類型、MPC受累器官分布情況、發(fā)病時間間隔、放化療情況等。分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肺癌TNM分期。

1.3 隨訪

采用定期門診復(fù)查、病案室資料查詢及電話等方式對309例合并肺癌的MPC患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間截至2022年3月31日，共失訪5例，記錄患者的總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

共納入肺癌患者6445例，以肺癌為唯一腫瘤患者6136例，其中男3874例，女2262例；合并肺癌的MPC患者309例，占全部肺癌的4.79%（309/6445），其中男228例，女81例。sMPC與mMPC合并肺癌的MPC患者性別、吸煙史、肺癌病理類型、肺癌TNM分期、第二原發(fā)癌年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；sMPC與mMPC合并肺癌的MPC患者首發(fā)癌年齡比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.471，P=0.001）（表1）。

表1 sMPC和mMPC合并肺癌的MPC患者的臨床特征（n=309）

2.2 受累器官分布情況

309例合并肺癌的MPC患者共合并腫瘤332例次，累及器官前五名分別為胃、肺、食管、結(jié)直腸、乳腺。sMPC患者73例次，常累及器官依次為胃、食管、肺、結(jié)直腸、乳腺，mMPC患者259例次，常累及器官依次為胃、肺、食管、結(jié)直腸、乳腺（表2）。首發(fā)癌即接受放療患者共73例次，其中LCF 28例次，OCF 45例次，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及頭頸部腫瘤共56例次，占76.7%（56/73），肺癌為第二或第三原發(fā)癌共54例次，占74.0%（54/73）。

2.3 發(fā)病時間間隔情況的比較

154例LCF患者中，＜1年81例，≥1年且＜2年17例，≥2年且＜5年24例，≥5年且＜10年20例，＞10年12例；155例OCF患者中，＜1年10例，≥1年且＜2年18例，≥2年且＜5年57例，≥5年且＜10年39例，＞10年31例；LCF與OCF患者發(fā)病時間間隔比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-7.972，P＜0.01），LCF患者發(fā)病平均時間間隔明顯短于OCF患者。以第一原發(fā)癌確診時間計算，首次確診腫瘤即接受放療和/或化療180例（58.3%），未接受放療和/或化療129例（41.7%），與第二原發(fā)癌的中位間隔時間分別為 32.6（7.1，73.6）個月和 41.0（5.6，80.2）個月，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.987，P=0.003）。154例LCF患者中，曾接受放療和/或化療104例（67.5%），未接受放療和/或化療50例（32.5%），與第二原發(fā)癌中位間隔時間分別為38.0（9.7，73.3）個月和52.5（8.7，87.4）個月，二者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.762，P=0.078）。155例OCF患者中，曾接受放療和/或化療76例（49.0%），未接受放療和/或化療79例（51.0%），與第二原發(fā)癌中位間隔時間分別為29.4（4.6，74.0）個月和38.0（4.0，80.2）個月，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-3.818，P＜0.01）。

2.4 生存情況的比較

以第一原發(fā)癌確診時間計算，合并肺癌的MPC患者的中位OS為104.9個月（95%CI：82.8～126.9個月），sMPC患者的中位OS為44.3個月（95%CI：14.6～73.9個月），明顯短于mMPC患者的124.4個月（95%CI：91.7～157.2個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=39.953，P＜0.01）（圖1）；LCF患者的中位OS為91.1個月（95%CI：69.9～112.3個月），明顯短于OCF患者的138.1個月（95%CI：91.0～185.1個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.114，P＜0.01）（圖2）；男性合并肺癌的MPC患者的中位OS為91.3個月（95%CI：82.8～126.9個月），明顯短于女性患者的162.4個月（95%CI：107.4～217.3個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.537，P=0.001）；吸煙合并肺癌的MPC患者的中位OS為97.6個月（95%CI：73.3～121.8個月），短于不吸煙患者的124.4個月（95%CI：74.5～174.4個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.092，P=0.024）。

圖1 sMPC（n=70）和mMPC（n=239）合并肺癌的MPC患者的OS曲線

圖2 LCF（n=154）和OCF（n=155）合并肺癌的MPC患者的OS曲線

3 討論

肺癌的發(fā)病率和病死率分別居全球惡性腫瘤第二位（11.4%）和第一位（18.0%），中國每年肺癌新發(fā)病例約70.5萬例[4]。研究顯示，MPC發(fā)病率為0.52%～17.00%[3,5-6]。有關(guān)多原發(fā)肺癌的診斷及回顧性研究越來越多，但肺癌合并肺外器官惡性腫瘤僅有少量報道。本研究探討合并肺癌的MPC患者的臨床特征及預(yù)后，加深對此類疾病的重視和經(jīng)驗(yàn)積累，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

本研究中合并肺癌的MPC患者占所有肺癌的4.79%，男性的發(fā)病率高于女性，比例為2.8∶1，與既往文獻(xiàn)報道的0.9∶1～3.5∶1一致[5]，這可能與男性更易暴露于吸煙相關(guān)危險因素有關(guān)[7]。合并肺癌的MPC患者中肺癌病理類型主要為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌，與單發(fā)肺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)一致。本研究肺癌合并鼻咽、喉、口咽等上呼吸道及消化系統(tǒng)惡性腫瘤共占合并肺癌的MPC患者的59.2%（183/309），原因可能與區(qū)域癌變[8]有關(guān)，即上呼吸道和消化系統(tǒng)上皮組織長期暴露于相似的致癌因素（如吸煙）下，導(dǎo)致組織細(xì)胞出現(xiàn)廣泛DNA損傷，黏膜上皮區(qū)域產(chǎn)生癌變，逐步轉(zhuǎn)化為MPC。持續(xù)吸煙可能是第二原發(fā)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，LCF患者的中位OS為91.1個月（95%CI：69.9～112.3個月），明顯短于OCF患者的138.1個月（95%CI：91.0～185.1個月），與奧婷等[11]的研究結(jié)果相一致。Kim等[12]研究表明，LCF與OCF患者重復(fù)癌發(fā)生的時間間隔無明顯差異，原因可能與種族差異、地域環(huán)境及醫(yī)療水平有關(guān)。此外，LCF與OCF患者重復(fù)癌時間間隔超過5年的比例分別為20.78%（32/154）、45.16%（70/155），提示原發(fā)癌在治療穩(wěn)定5年以后仍需繼續(xù)隨訪，便于早期篩查發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)癌。

本研究309例合并肺癌的MPC患者中，與首次確診腫瘤未接受放療和/或化療的患者相比，首次確診腫瘤即接受放療和/或化療患者與第二原發(fā)癌的中位間隔時間更短?？赡茉虬ㄒ韵?個方面：一方面，機(jī)體在短時間內(nèi)接受多重抗腫瘤治療，免疫系統(tǒng)得不到及時修復(fù)，從而削弱了機(jī)體抗腫瘤免疫功能；另一方面，放療和/或化療會誘導(dǎo)DNA突變，從而導(dǎo)致MPC的發(fā)生。首發(fā)癌即接受放療的患者中，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及頭頸部占比76.7%，第二或第三原發(fā)癌為肺癌的占74.0%，提示首發(fā)癌接受放療的患者，應(yīng)警惕第二原發(fā)肺癌的發(fā)生。

本研究從診斷第一原發(fā)癌開始計算，sMPC患者的中位OS明顯短于mMPC患者，LCF患者的中位OS明顯短于OCF患者，提示sMPC合并LCF患者的預(yù)后最差?？赡茉虬ㄒ韵?個方面：①由于sMPC患者的腫瘤組織來源不同，治療手段也不同，患者在短期接受密集治療后免疫功能明顯下降，機(jī)體恢復(fù)差，導(dǎo)致治療周期延長，腫瘤控制效果不佳；②在確診第二原發(fā)癌時，患者往往因生理?xiàng)l件限制或主觀因素等，采取非根治性手術(shù)或非手術(shù)治療；③第一原發(fā)癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；④腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為較差。表明MPC患者的預(yù)后可能與第二原發(fā)癌出現(xiàn)的時間有關(guān)，時間間隔越長，患者的預(yù)后越好[13]。也有研究顯示，肺癌是MPC患者最主要的死亡原因，合并肺癌的MPC患者的預(yù)后與另一個原發(fā)癌無關(guān)[14]。

肺癌合并的MPC可發(fā)生于多個臟器，吸煙是潛在的危險因素，既往有腫瘤放化療史、定期全面篩查有助于早期診斷MPC，從而早期治療以改善預(yù)后。但本研究為回顧性分析，有部分?jǐn)?shù)據(jù)記錄及隨訪數(shù)據(jù)不全，故仍需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，合并肺癌的MPC的發(fā)病率較高，常累及胃、肺、食管、結(jié)直腸、乳腺等器官，sMPC、LCF、首次確診腫瘤即接受放療和/或化療、有吸煙史患者的預(yù)后較差。