楊夢(mèng)霞，毛昀，朱世杰，蘆殿榮#

1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科，北京 100102

2北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029

3湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤血液科，長(zhǎng)沙 410005

骨轉(zhuǎn)移常見于晚期惡性腫瘤患者，其產(chǎn)生的疼痛、脊髓壓迫、病理性骨折等一系列并發(fā)癥顯著降低了患者的生活質(zhì)量[1]。目前，臨床上主要以緩解患者疼痛、預(yù)防或延緩骨轉(zhuǎn)移為治療目標(biāo)[2]。西醫(yī)多通過(guò)手術(shù)、放療、雙膦酸鹽類藥物延緩骨轉(zhuǎn)移，但總體療效欠佳，且不良反應(yīng)明顯[3]。臨床研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移癌具有一定的臨床療效，但各研究的樣本量大小不一，缺乏一定的說(shuō)服力，且可靠性尚未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[4]。本研究對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移癌的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)在英文數(shù)據(jù)庫(kù)Cochrane Library、PubMed、Embase和中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索中西醫(yī)聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移癌的RCT，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年11月。中文檢索詞為“中醫(yī)”“腫瘤”“骨轉(zhuǎn)移”，英文檢索詞為“traditional Chinese medicine”“tumour”“bone metastasis”。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。中西醫(yī)聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移癌的所有RCT，文種限定為中英文。②研究對(duì)象。所有腫瘤患者均通過(guò)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診，且骨轉(zhuǎn)移通過(guò)影像學(xué)檢查（如X線、CT、MRI等）確診。③干預(yù)措施。對(duì)照組采取西醫(yī)常規(guī)干預(yù)，觀察組采取西醫(yī)常規(guī)干預(yù)聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)。④結(jié)局指標(biāo)。a.骨轉(zhuǎn)移療效。完全緩解（complete response，CR），影像學(xué)檢查（如X線、CT、MRI等）未發(fā)現(xiàn)任何病灶，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），成骨性病灶密度較之前有減小的表現(xiàn)或溶骨性病灶的體積較之前有所縮小或再次出現(xiàn)鈣化的表現(xiàn)，至少持續(xù)4周。b.骨轉(zhuǎn)移癌痛緩解情況。顯效，治療后疼痛評(píng)分與治療前相比下降至少2個(gè)級(jí)差；有效，治療后疼痛評(píng)分與治療前相比下降1個(gè)級(jí)差。c.生活質(zhì)量。治療后卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分較治療前升高至少10分為有效。d.中醫(yī)證候臨床療效。以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》為參考依據(jù)，治療后中醫(yī)證候積分較治療前下降至少30%為有效。e.活動(dòng)能力改善情況?；顒?dòng)自如為0級(jí)，活動(dòng)受限輕微但生活尚可自理為Ⅰ級(jí)，活動(dòng)受限明顯且需要他人幫助為Ⅱ級(jí)，活動(dòng)徹底受限且臥床不起為Ⅲ級(jí)。治療后活動(dòng)能力較治療前改善≥2級(jí)為顯效，治療后活動(dòng)能力較治療前改善1級(jí)為有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符合要求；②文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

兩名研究者分別按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)和資料篩選及有效數(shù)據(jù)提取，如意見不一致，則由第3個(gè)專業(yè)人士決定是否納入。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane手冊(cè)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估管理工具。資料提取包括各組隨機(jī)分配的病例數(shù)、干預(yù)措施、研究方法學(xué)質(zhì)量信息、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，針對(duì)二分類變量，以相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。根據(jù)Chi2的P值和I2評(píng)估各研究間的異質(zhì)性，I2＜50%、P＞0.05時(shí)，表明各研究間不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；I2≥50%、P≤0.05時(shí)，表明各研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

本研究初步篩選出2185篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后余1995篇，閱讀題目和摘要篩選出40篇，剔除非RCT 3篇，閱讀全文復(fù)篩后余37篇，剔除結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符合要求者12篇，最終納入25篇文獻(xiàn)[2,4-27]。納入研究的基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入的25項(xiàng)研究均對(duì)患者采取隨機(jī)分組，其中2項(xiàng)研究[5,23]根據(jù)就診及入院先后順序分組，12項(xiàng)研究[2,8,10,15,18-22,24,26-27]明確提出隨機(jī)分組方式為隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究的隨機(jī)方法均未描述；所有研究均未提及是否有隱藏分配方案，是否對(duì)受試者、實(shí)施者、最終結(jié)果評(píng)價(jià)者施行盲法；所有研究均不存在不完整數(shù)據(jù)，均不清楚是否有選擇性報(bào)道和其他偏倚。對(duì)最終納入的25篇文獻(xiàn)開展方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)估結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 骨轉(zhuǎn)移療效 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效緩解惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶的骨質(zhì)破壞（RR=1.41，95%CI：1.21～1.64，P＜0.01）。（圖2）

圖2 骨轉(zhuǎn)移療效的Meta分析森林圖

2.3.2 骨轉(zhuǎn)移癌痛 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效緩解惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛（RR=1.56，95%CI：1.40～1.74，P＜0.01）。（圖3）

圖3 骨轉(zhuǎn)移癌痛的Meta分析森林圖

2.3.3 KPS評(píng)分 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效提高惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的KPS評(píng)分（RR=1.69，95%CI：1.51～1.89，P＜0.01）。（圖4）

圖4 KPS評(píng)分的Meta分析森林圖

2.3.4 中醫(yī)證候臨床療效 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效改善惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的中醫(yī)證候（RR=1.58，95%CI：1.39～1.80，P＜0.01）。（圖5）

圖5 中醫(yī)證候臨床療效的Meta分析森林圖

2.3.5 活動(dòng)能力 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效改善惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的活動(dòng)能力（RR=1.32，95%CI：1.15～1.52，P＜0.01）。（圖6）

圖6 活動(dòng)能力的Meta分析森林圖

3 討論

近年來(lái)，腫瘤的發(fā)病率逐年升高，患者的生存期有延長(zhǎng)趨勢(shì)，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率隨之升高，研究認(rèn)為，約2/3的晚期惡性腫瘤患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[28]。面對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌的高發(fā)病率，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用唑來(lái)膦酸、帕米膦酸二鈉等雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行治療，但存在一系列不良反應(yīng)（如骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等），因此亟需尋找更合適的治療方案。研究顯示，對(duì)于晚期惡性腫瘤患者，常規(guī)西醫(yī)干預(yù)聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)不僅能夠減輕不良反應(yīng)，取得較為滿意的臨床療效，還能夠改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期[29]。

本研究納入25個(gè)RCT，其中1篇為中藥外用途徑，1篇為中藥口服聯(lián)合穴位貼敷、針刺的中醫(yī)綜合療法，其余皆為中藥口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面更具有優(yōu)勢(shì)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，納入的文獻(xiàn)中所用中藥大多歸腎經(jīng)，可能是由于“腎藏精，主骨生髓”，骨轉(zhuǎn)移必責(zé)之于骨，故聯(lián)合歸腎經(jīng)中藥治療可有效緩解骨轉(zhuǎn)移；且通過(guò)檢索原方成分發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)和透骨草出現(xiàn)次數(shù)較多，這3味藥可通過(guò)腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、ErbB、FOXO、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）等信號(hào)通路發(fā)揮抗骨轉(zhuǎn)移作用，故常作為補(bǔ)腎類基礎(chǔ)固定組方用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療[30]。隨著骨轉(zhuǎn)移的緩解，骨轉(zhuǎn)移所致一系列并發(fā)癥如疼痛、骨折等也得以減輕，因此患者的KPS評(píng)分、中醫(yī)證候及活動(dòng)能力改善，這與本文納入研究中的結(jié)果一致。

然而，本研究還存在以下局限性：①文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低。納入的25項(xiàng)研究中僅有14項(xiàng)研究說(shuō)明了隨機(jī)分組的具體方法，而其余文獻(xiàn)均未提及；所有研究均不清楚是否有隱藏分配方案，如果不隱藏，則會(huì)出現(xiàn)選擇偏倚；所有研究均不清楚是否施行盲法，如果對(duì)受試者、實(shí)施者、最終結(jié)果評(píng)價(jià)者均不設(shè)盲，則可能導(dǎo)致實(shí)施和測(cè)量偏倚。②低檢驗(yàn)效能。參考文獻(xiàn)的樣本量比較小，此外，其估算根據(jù)均未提及。③干預(yù)措施的選擇。對(duì)照組予以西醫(yī)常規(guī)干預(yù)，觀察組在西醫(yī)常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)，然而其中藥組方多為作者的經(jīng)驗(yàn)方，加減依據(jù)均未注明出處，造成了干預(yù)措施的多樣化，不能得出具體的結(jié)論。④因最終納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限和試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠規(guī)范，可能會(huì)影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)的等級(jí)推薦。

綜上所述，本研究通過(guò)檢索RCT并對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，進(jìn)行多次反復(fù)的Meta分析，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面更具有優(yōu)勢(shì)，能有效減輕骨轉(zhuǎn)移，緩解癌痛，提高KPS評(píng)分，改善中醫(yī)證候及活動(dòng)能力。然而，由于最終納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍較差，樣本量較小，試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程尚不夠規(guī)范和嚴(yán)謹(jǐn)，鼓勵(lì)此領(lǐng)域的專業(yè)人員開展進(jìn)一步的相關(guān)RCT，以求更準(zhǔn)確地證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在治療骨轉(zhuǎn)移癌方面的療效。