徐宏睿，張慶鎬，曾常茜

（大連大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，遼寧大連 116622）

神經(jīng)退行性疾病是一類慢性進(jìn)行性損害神經(jīng)等組織的疾病，目前治療神經(jīng)退行性疾病的藥物可以改善疾病的典型運(yùn)動(dòng)癥狀，但常有副作用，且不能解決疾病潛在的進(jìn)行性神經(jīng)變性[1-2]。積雪草（Centella asiatica，CA）為傘形科植物，主要含有氨基酸類、黃酮類、三萜類等成分，具有清熱、利濕、解毒和消腫等功效[3]。其主要的單體類型有積雪草苷、羥基積雪草苷、積雪草酸羥基積雪草酸[4]。積雪草具有抗腫瘤、抗靜脈功能不全、抗?jié)?、促?chuàng)傷愈合、抗抑郁以及恢復(fù)神經(jīng)功能等多種藥理活性，同時(shí)還顯現(xiàn)出在心血管、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗病毒等方面的藥理作用[5-9]。近期研究發(fā)現(xiàn)，積雪草對(duì)神經(jīng)退行性疾病有潛在的作用，這為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的思路[10-12]。

1 積雪草與阿爾茨海默病

積雪草苷能夠改善阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease，AD）患者的記憶能力，其機(jī)制可能與抗氧化、抗炎癥、調(diào)控Aβ生成有關(guān)。

LIN等[13]研究表明，積雪草苷能清除SAMP8小鼠腦內(nèi)自由基，增加抗氧化酶谷胱甘肽和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶含量、降低Aβ水平，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量，改善突觸可塑性功能障礙，降低乙酰膽堿水平和乙酰膽堿酯酶活性，改善記憶能力。梁春宏等[14]證實(shí)，積雪草苷還能明顯減少SAMP8小鼠海馬Aβ生成，降低β-分泌酶1和CatB mRNA表達(dá)，提高胰島素降解酶和腦啡肽酶mRNA表達(dá)，縮短小鼠在Morris水迷宮中的逃避潛伏期，增加平臺(tái)跨越次數(shù)。章卓等[15]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷能降低Aβ1-42誘導(dǎo)AD大鼠β淀粉樣沉積，減少腦細(xì)胞內(nèi)線粒體腫脹，延長(zhǎng)大鼠逃避潛伏期，增加大鼠跨越平臺(tái)次數(shù)。

羥基積雪草苷可能通過(guò)減少AD患者的Aβ沉積，提高腦內(nèi)抗氧化物酶活性，改善認(rèn)知障礙，延緩AD的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，羥基積雪草苷干預(yù)D-半乳糖（D-galactose，D-gal）誘導(dǎo)的AD小鼠后，可以顯著縮短小鼠尋找平臺(tái)的逃避潛伏期，增加平臺(tái)象限的停留時(shí)間[16]。其機(jī)制可能與羥基積雪草苷下調(diào)p38MAPK活性，降低小鼠腦中氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加海馬突觸可塑性相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。羥基積雪草苷還能降低β-淀粉樣蛋白前體（Amyloid Precursor Protein，APP）的形成，增加胰島素降解酶（Insulin degrading enzyme，IDE）和中性內(nèi)肽酶（Neprilysin，NEP），減少β-淀粉樣肽沉積和含量，表明羥基積雪草苷對(duì)D-gal誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知缺陷具有顯著的逆轉(zhuǎn)作用。Aβ1-42在引起認(rèn)知障礙的同時(shí)還可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，羥基積雪草苷可以減少TNF-α、IL-6的合成，顯著阻斷微管相關(guān)蛋白Ⅰ輕鏈3（Microtubuler Associated Protein Ⅰ light 3，LC3I/Atg8）向微管相關(guān)蛋白Ⅱ輕鏈3（Microtubuler Associated Protein Ⅱ light 3，LC3Ⅱ）的轉(zhuǎn)換，下調(diào)Beclin-1，升高Bcl-2水平，從而發(fā)揮抗凋亡作用[17]。

積雪草酸能夠有效提高AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，這可能與調(diào)控中樞膽堿能、谷氨酸膽堿能相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，積雪草酸及其衍生物對(duì)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有抑制作用[18]。積雪草酸衍生物能延長(zhǎng)東莨菪堿誘導(dǎo)AD小鼠在Morris水迷宮中的逃避潛伏期，增加平臺(tái)跨越次數(shù)和學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能是積雪草酸衍生物作用于中樞膽堿能系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)Ach水平和AchE水平，也可能是作用于谷氨酸系統(tǒng)膽堿能，提高小鼠的抗癡呆能力[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，積雪草酸預(yù)處理能減弱谷氨酸鈉誘導(dǎo)的毒性，改善認(rèn)知功能障礙，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞內(nèi)活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平，穩(wěn)定線粒體膜電位（Mitochondrial Membrane Potential，MMP），促進(jìn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1）和Sirt1的表達(dá)[20]。

2 積雪草與帕金森病

積雪草苷可拮抗MPP+PD大鼠的鈉-鉀泵功能異常，降低Bax、升高Bcl-2表達(dá)，減少不規(guī)則囊泡和纖維樣沉積[21]。積雪草苷還可保護(hù)魚藤酮誘導(dǎo)的帕金森病（Parkinson's Disease，PD）大鼠神經(jīng)細(xì)胞突起生長(zhǎng)，降低Bax、升高Bcl-2表達(dá)，降低細(xì)胞色素c（Cytochrome c，Cytc）水平，從而改善大鼠的運(yùn)動(dòng)能力，緩解震顫[22]。

羥基積雪草苷能保護(hù)MPTP PD大鼠多巴胺能神經(jīng)元，逆轉(zhuǎn)DA的耗竭，提高抗氧化活性，降低MDA水平，增加BDNF表達(dá)，從而有效改善大鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙[23]。羥基積雪草苷還能增加魚藤酮誘導(dǎo)的PD大鼠懸掛實(shí)驗(yàn)評(píng)分，縮短網(wǎng)格實(shí)驗(yàn)移動(dòng)潛伏期，增加紋狀體DA含量，提高SOD活性，提高機(jī)體抗氧化能力，從而保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，改善PD運(yùn)動(dòng)功能障礙[24]。

積雪草酸能抑制PD小鼠腦黑質(zhì)TH表達(dá)，降低小鼠腦和血清中TNF-α、iNOS和COX-2水平[25]。積雪草酸還能通過(guò)下調(diào)MPTP PD小鼠腦中IL-1β、TNF-α、MDA mRNA表達(dá)水平，抑制TH蛋白合成，降低TH陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，從而改善小鼠癥狀[26]。此外，積雪草酸可直接作用于PD果蠅線粒體，維持線粒體膜穩(wěn)定性，阻止α-syn的線粒體轉(zhuǎn)位，降低受損線粒體的膜電位，增加線粒體內(nèi)ATP的合成，減緩線粒體腫脹，從而延長(zhǎng)果蠅的壽命[27]。

3 積雪草與亨廷頓舞蹈癥

積雪草提取物可改善亨廷頓樣行為表現(xiàn)，可能與拮抗腦部氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，3-硝基丙酸（β-Nitropropionic acid，3-NPA）可引起的腦內(nèi)氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和紋狀體受損。預(yù)先給予積雪草水提物可降低紋狀體中的MDA、ROS水平，減輕線粒體氧化應(yīng)激程度[28]。另有研究發(fā)現(xiàn)，用新鮮提取的積雪草葉汁可增加大鼠海馬CA3區(qū)樹(shù)突脊的數(shù)量，表明積雪草酸能擴(kuò)大神經(jīng)元之間的聯(lián)系范圍，調(diào)節(jié)突觸效能[29]。

4 積雪草與癲癇

積雪草具有抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，積雪草提取物夠明顯提高PTZ誘導(dǎo)癲癇大鼠腦內(nèi)Na+、K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶的活性，發(fā)揮抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用[30]。積雪草提取物還能夠恢復(fù)乙酰膽堿酯酶水平，通過(guò)影響膽堿能系統(tǒng)發(fā)揮抗驚厥作用[31]。積雪草水提取物能夠降低癲癇大鼠腦中非依賴型磷脂酶A2和胞漿型磷脂酶A2活性，發(fā)揮抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用[32]。積雪草鮮葉提取物對(duì)成熟大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元樹(shù)突具有生長(zhǎng)刺激性質(zhì)[33]。積雪草苷可以通過(guò)延長(zhǎng)驚厥時(shí)間，減少驚厥發(fā)作次數(shù)、減輕驚厥發(fā)作后的損傷，從而發(fā)揮抗硝酸士的寧引起的驚厥作用[34]。

5 積雪草與肌萎縮性側(cè)索硬化

文獻(xiàn)報(bào)道，羥基積雪草苷可使肌萎縮側(cè)索硬化小鼠脊髓前角神經(jīng)元的數(shù)量顯著增多，小鼠的生存時(shí)間延長(zhǎng)，表明羥基積雪草苷對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化小鼠神經(jīng)元變性起保護(hù)作用[35]。

6 積雪草與腦缺血損傷

石愛(ài)華等[36]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷能夠減少單側(cè)大腦中動(dòng)脈缺血小鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分，降低腦指數(shù)、梗死灶體積、腦組織含水量，對(duì)小鼠急性局灶性腦缺血損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。孫海鷹等[37]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草酸能夠減少單側(cè)大腦中動(dòng)脈缺血大鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分，降低梗死灶面積和梗死側(cè)腦組織含水量，并能夠降低受損腦組織炎性因子IL-1β和TNF-α含量，對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

7 結(jié)語(yǔ)

積雪草與阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓舞蹈癥（Huntington's Disease，HD）等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，其作用機(jī)制主要與抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、抗線粒體損傷、減少Aβ沉積、抗神經(jīng)元凋亡等有關(guān)。然而由于積雪草及其提取物的提取方法各異，其發(fā)揮抗神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制尚未完全明確。相信隨著積雪草相關(guān)研究的不斷深入，其對(duì)抗神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制終將被揭示。