宋爽 喻曉兵

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)是中老年人常見的眼部血管性疾病之一，在50歲以上人群中患病率約為1%[1,2]，是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的眼底血管性疾病，若治療不及時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重的視功能損害，進(jìn)而降低患者的生活質(zhì)量。BRVO繼發(fā)的黃斑水腫(maculare edema,ME)是導(dǎo)致視力下降的主要原因[3]?？寡軆?nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物(雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普等)眼內(nèi)注射治療BRVO繼發(fā)ME是目前國際上公認(rèn)的明確有效的治療方法[4]。但抗VEGF藥物眼內(nèi)注射次數(shù)多，價(jià)格昂貴，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，且眼內(nèi)注射可能出現(xiàn)眼內(nèi)炎等并發(fā)癥[5]。近年來577 nm閾值下微脈沖激光(以下簡(jiǎn)稱微脈沖激光，micropulse laser, MPL)光凝作為一種新型眼底病治療方法，可有效改善輕中度黃斑水腫[6-8]，目前國內(nèi)關(guān)于微脈沖激光治療BRVO繼發(fā)ME的臨床研究較少，筆者回顧性分析經(jīng)微脈沖激光聯(lián)合抗VEGF治療的BRVO繼發(fā)ME患者的臨床資料，探究577 nm閾值下微脈沖激光聯(lián)合抗VEGF治療的BRVO繼發(fā)ME的有效性及安全性。

資料與方法

一、對(duì)象

回顧性病例研究。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，本研究從北京醫(yī)院2019至2021年門診就診的BRVO繼發(fā)ME的患者中納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，患者在門診經(jīng)間接檢眼鏡、彩色眼底照相、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)、相干光層析血管成像術(shù)(optical coherence tomography angiography,OCTA)、相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography,OCT)確診為BRVO繼發(fā)ME?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡>18歲；(2)經(jīng)眼底?？漆t(yī)師診斷為BRVO-ME；(3)繼發(fā)ME微脈沖激光治療前中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)200～400 μm；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光間質(zhì)混濁影響眼底成像者；(2)合并黃斑前膜、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性等眼底血管性疾病者。

篩選79例患者，最終54例(54只眼)患者被納入研究。其中，男性25例，女性29例，右眼30例，左眼24例；年齡33～81歲，平均年齡(61.5±12.0)歲。本研究中患者每次眼內(nèi)注射的抗VEGF藥物包括雷珠單抗0.5 mg/0.05 ml、康柏西普0.5 mg/0.05 ml、阿柏西普2 mg/0.05 ml。

二、方法

本研究微脈沖激光治療在抗VEGF治療后平均時(shí)間的3.3±3.8個(gè)月(0～18個(gè)月)。激光治療儀：美國IRIDEX公司IQ577 nm激光機(jī)，治療參數(shù)設(shè)定為固定模式：功率400 mW,曝光時(shí)間200 ms,光斑直徑200 μm，負(fù)載系數(shù)5%，7×7格柵，光斑間距為零。治療范圍是黃斑上下血管弓內(nèi)，覆蓋全黃斑(包括黃斑中心凹)。患者每次隨訪，進(jìn)行視力、眼壓、眼底檢查、OCT黃斑掃描評(píng)估患者黃斑水腫程度，根據(jù)黃斑水腫情況，若CRT小于400 μm,可重復(fù)微脈沖激光光凝治療，若CRT大于400 μm，可予抗VEGF藥物眼內(nèi)注射治療。分析微脈沖激光治療后12個(gè)月患者的視力變化、CRT變化、抗VEGF藥物眼內(nèi)注射次數(shù)、微脈沖激光治療次數(shù)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

我們采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。治療前后患者視力、CRT變化，進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析后，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman秩分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 果

本研究納入54例患者，微脈沖激光治療前病程(16.0±14.5)個(gè)月(0～70個(gè)月)，基線期最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)41.2±17.7(1～75)ETDRS字母數(shù)，MPL治療當(dāng)日BCVA 50.6±17.4(4～85)ETDRS字母數(shù)，末次BCVA 51.9±18.1(3～85)ETDRS字母數(shù)，MPL次數(shù)(2.4±1.9)次(1～10次)，MPL治療前抗VEGF次數(shù)(6.2±4.8)次(1～22次)，MPL治療后抗VEGF次數(shù)(2.5±2.6)次(0～12次)，抗VEGF總次數(shù)(8.7±5.9)次(1～33次)，配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分析比較MPL治療前后抗VEGF次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；MPL距離前次抗VEGF時(shí)間(3.3±3.8)個(gè)月(0～18個(gè)月)。配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分析比較治療前后視力、CRT變化(見表1)，基線期與末次隨訪比較，患者的最佳矯正視力、CRT均改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，MPL當(dāng)日與末次隨訪比較，患者的最佳矯正視力、CRT雖均有改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.386，P=0.358)。

表1 治療前后BCVA及CRT重復(fù)測(cè)量資料的方差分析

采用斯皮爾曼相關(guān)性分析，分析MPL與前次抗VEGF間隔時(shí)間與MPL次數(shù)、MPL當(dāng)日BCVA、MPL治療前病程、MPL治療后抗VEGF次數(shù)的相關(guān)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MPL與前次抗VEGF間隔時(shí)間與MPL次數(shù)呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.296，P=0.030，見表2)，MPL與前次抗VEGF間隔時(shí)間與MPL后抗VEGF治療次數(shù)呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)-0.390，P=0.004，見表2)。

表2 MPL與前次抗VEGF間隔時(shí)間與MPL次數(shù)、MPL當(dāng)日BCVA、MPL治療前病程、MPL治療后抗VEGF次數(shù)的相關(guān)性分析

采用斯皮爾曼相關(guān)性分析，分析MPL治療前病程與MPL次數(shù)、抗VEGF總次數(shù)、MPL治療前抗VEGF次數(shù)、MPL治療后抗VEGF次數(shù)，發(fā)現(xiàn)MPL治療前病程與MPL次數(shù)、抗VEGF總次數(shù)、MPL治療前抗VEGF次數(shù)均呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.286、0.519，P=0.036、<0.001，見表3)。

表3 MPL治療前病程與MPL次數(shù)、抗VEGF總次數(shù)、MPL治療前抗VEGF次數(shù)、MPL治療后抗VEGF次數(shù)的相關(guān)性分析

所有患眼微脈沖激光治療后，治療區(qū)域均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的激光瘢痕；眼底彩色照相未見黃斑色素改變；OCT檢查對(duì)應(yīng)位置未發(fā)現(xiàn)外層視網(wǎng)膜及內(nèi)層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)缺損?？筕EGF藥物眼內(nèi)注射后，2例患者出現(xiàn)輕度結(jié)膜下出血，觀察1周后出血吸收，3例患者出現(xiàn)一過性眼壓升高，最高26 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),經(jīng)局部予布林佐胺降眼壓治療后眼壓降至正常。所有患者均未發(fā)生眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥。

討 論

BRVO是繼糖尿病視網(wǎng)膜病后第二位視網(wǎng)膜血管疾病,黃斑囊樣水腫是導(dǎo)致視力下降的主要原因,臨床發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)注射抗VEGF藥物療效顯著，抗VEGF治療目前是BRVO繼發(fā)ME的一線治療，但僅注射一次有效率小于30%，而抗VEGF藥物眼內(nèi)重復(fù)注射導(dǎo)致并發(fā)癥及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加[9,10]。傳統(tǒng)激光光凝損傷大，無法針對(duì)黃斑區(qū)治療，且患者視力改善緩慢，并發(fā)癥多，已非BRVO的首選治療方法[1]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者不斷在臨床中探索安全有效治療BRVO繼發(fā)ME的新方法, 577 nm微脈沖激光閾下光凝作為一種新型激光，選擇性作用于視網(wǎng)膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)細(xì)胞，將連續(xù)波分割成一系列重復(fù)的短脈沖進(jìn)而避免短時(shí)內(nèi)熱量積累所引起的組織破壞,對(duì)神經(jīng)視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜影響較小，視網(wǎng)膜無明顯激光斑，對(duì)視功能無損傷,微脈沖激光除了選擇性地?fù)p傷RPE細(xì)胞還可以調(diào)控RPE細(xì)胞的熱休克蛋白和VEGF、色素上皮衍生因子等細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)而實(shí)現(xiàn)微脈沖激光對(duì)ME的治療作用[11-13]。577 nm激光因在RPE層具有更佳的吸收和轉(zhuǎn)換效果，對(duì)氧化血紅蛋白及黑色素的有較高的吸收率，其在治療時(shí)所需能量更低，更適合于黃斑區(qū)治療[14]。有研究發(fā)現(xiàn)577 nm閾值下微脈沖激光，對(duì)輕中度黃斑水腫有效[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過MPL聯(lián)合抗VEGF治療后與基線期比較，患者視力明顯提高，黃斑水腫明顯減輕。與MPL治療當(dāng)日比較，視力及黃斑水腫均有輕度改善，盡管兩者的變化無顯著性差異，但筆者推測(cè)抗VEGF治療后聯(lián)合MPL治療，有助于鞏固和維持抗VEGF療效，有助于改善視力及預(yù)防黃斑水腫復(fù)發(fā)。本研究也發(fā)現(xiàn)與MPL治療前16個(gè)月的平均病程比較，MPL治療后的12個(gè)月內(nèi)，抗VEGF治療次數(shù)明顯減少(6.2vs.2.5)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明，MPL聯(lián)合抗VEGF藥物眼內(nèi)注射可有效治療BRVO繼發(fā)ME,并可以減少抗VEGF藥物眼內(nèi)注射次數(shù)，有助于降低BRVO繼發(fā)ME的治療成本，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與本研究結(jié)果類似，Terashima等[6]比較MPL聯(lián)合抗VEGF藥物與單獨(dú)抗VEGF藥物治療BRVO繼發(fā)ME的6個(gè)月后的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組可有效改善視功能、減輕黃斑水腫，同時(shí)，與單純抗VEGF藥物組比較，可明顯減少抗VEGF藥物注射次數(shù)，降低早期水腫復(fù)發(fā)率。Buyru等[7]進(jìn)行長達(dá)12個(gè)月的研究，發(fā)現(xiàn)單純的雷珠單抗眼內(nèi)注射與單純微脈沖激光治療BRVO繼發(fā)ME的療效相似，無顯著性差異，該研究表明MPL可有效改善BRVO繼發(fā)ME，該研究中設(shè)定負(fù)載系數(shù)10%，光斑直徑100 μm,與本研究的微脈沖激光參數(shù)設(shè)定相比，光斑密度更大，相同功率下激光產(chǎn)生的能量更高，可能導(dǎo)致該研究中MPL與單純抗VEGF眼內(nèi)注射治療BRVO繼發(fā)ME的療效相似。

本研究經(jīng)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)MPL與前次抗VEGF間隔時(shí)間越長，MPL次數(shù)越多，這提示臨床中應(yīng)在抗VEGF治療后盡快行MPL治療，更有助于鞏固抗VEGF療效，預(yù)防黃斑水腫復(fù)發(fā)。本研究還發(fā)現(xiàn)MPL與前次抗VEGF間隔時(shí)間越長，MPL后抗VEGF治療次數(shù)越少。筆者分析可能的原因是MPL與前次抗VEGF間隔1個(gè)月以上組抗VEGF次數(shù)更多，基線CRT水腫程度更低，1個(gè)月以上組水腫無明顯增加，趨于穩(wěn)定，因此MPL后抗VEGF次數(shù)更少。本研究經(jīng)相關(guān)分析還發(fā)現(xiàn)MPL治療前病程越長，患者接受MPL次數(shù)、抗VEGF總次數(shù)、MPL治療前抗VEGF次數(shù)越多?？紤]可能患者病程越長，黃斑水腫越難治療，需要抗VEGF治療次數(shù)增多，MPL治療次數(shù)也增加，這也提示臨床中BRVO患者病程越長，可能需要更多的抗VEGF眼內(nèi)注射及MPL治療。既往研究尚無此類結(jié)果報(bào)告，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究驗(yàn)證本研究結(jié)論的可靠性。

本研究存在以下不足之處：(1)本研究是一個(gè)回顧性研究，可能存在選擇偏倚，需進(jìn)一步做前瞻性研究來驗(yàn)證本研究的結(jié)論；(2)本研究未對(duì)納入人群分組比較，僅比較治療前后的視力、CRT變化，無法對(duì)微脈沖激光的臨床療效進(jìn)行分析，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分組分析；(3)本研究微脈沖激光參數(shù)設(shè)為固定模式，未進(jìn)行治療前滴定，由于患者屈光間質(zhì)的個(gè)體差異，可能影響激光的治療效果，進(jìn)一步研究需將患者屈光間質(zhì)清晰度納入分析研究，以驗(yàn)證研究結(jié)論的可靠性；(4)本研究中由于樣本量較小，抗VEGF藥物未分組分析，不同抗VEGF藥物治療BRVO-ME的療效差異可能導(dǎo)致選擇偏倚，我們需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量分組分析來驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

577 nm閾值下微脈沖激光聯(lián)合抗VEGF藥物可安全有效治療BRVO繼發(fā)的黃斑水腫，減少抗VEGF眼內(nèi)注射次數(shù)，且越早進(jìn)行MPL治療，越有助于鞏固抗VEGF藥物的療效，維持穩(wěn)定視功能，改善黃斑水腫。