李真平 宋爽 張鵬 喻曉兵

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)繼發(fā)黃斑水腫(macular edema，ME)通常導(dǎo)致視力下降,全世界在30歲以上的人群中患病率為0.442%[1，2]。以往認(rèn)為熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)是診斷RVO的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，相干光層析血流成像術(shù)(optical coherence tomography angiography,OCTA)是近年來新興的檢查設(shè)備，與FFA相比的優(yōu)勢是可以區(qū)分深層和淺層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)，定量測量血流密度(vascular density,VD)[3,4]，可更準(zhǔn)確評估黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)改變[3,5]。近年來常用眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物來治療BRVO-ME。根據(jù)臨床觀察，部分患者在注射后ME仍會復(fù)發(fā)，需重復(fù)注射治療，目前與BRVO-ME復(fù)發(fā)的相關(guān)因素仍不明確[6,7]。本研究旨在探索黃斑水腫復(fù)發(fā)與病程、黃斑血流密度、黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)改變、視網(wǎng)膜厚度的關(guān)系。

資料與方法

一、對象

回顧性病例研究。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均簽署書面知情同意書。本研究從北京醫(yī)院2015至2021年門診就診的患者中納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，患者在門診經(jīng)間接眼鏡、彩色眼底照相、FFA、OCTA、OCT檢查確診為BRVO繼發(fā)ME?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究眼被診斷為BRVO-ME；(2)治療前OCT測量中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness)≥300 μm；(3)至少完成3次雷珠單抗玻璃體腔注射(intravitreal ranibizumab injections，IVR)，且在開始3次治療后OCT上黃斑中心1 mm區(qū)域內(nèi)未見明顯視網(wǎng)膜囊樣水腫和隆起(黃斑水腫消退狀態(tài))；(4)在隨訪過程中有以黃斑區(qū)為中心3 mm直徑范圍內(nèi)水腫完全消退的狀態(tài)：在OCTA 的3 mm×3 mm范圍內(nèi)304×304條B掃描線上未見到明顯視網(wǎng)膜囊樣水腫和隆起(3 mm區(qū)域內(nèi)水腫消退狀態(tài))；(5)OCTA圖像質(zhì)量≥7。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光間質(zhì)混濁影響眼底成像者；(2)合并黃斑前膜或糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性等眼底血管性疾病者；(3)OCTA圖像質(zhì)量≤6。篩選80例患者，最終45例(45只眼)被納入研究。其中，男性28例(28只眼)，女性17例(17只眼)；年齡(58.89±10.86)歲(35～83歲)。

二、方法

所有患者均按照3+PRN的方案接受雷珠單抗(Lucentis 0.5 mg)玻璃體腔注射治療，即前3個月每月注射1次，之后當(dāng)ME復(fù)發(fā)導(dǎo)致最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)下降大于5個字母或視網(wǎng)膜中央厚度(central retinal thickness,CRT)較前1個月增加超過100 μm時，則為黃斑水腫復(fù)發(fā)，需重復(fù)注射雷珠單抗，否則繼續(xù)觀察。隨訪時每個月檢查1次OCT和OCTA，采用糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(ETDRS)視力表測BCVA。我們將隨訪期間只需注射3次的患者納入黃斑水腫消退組，注射次數(shù)>3的患者納入ME復(fù)發(fā)組。

OCT：采用德國海德堡SPECTRALIS光相干斷層掃描儀采集圖像，測得CRT，且在以黃斑中心凹為中心的6條B掃描線中，用軟件自帶的標(biāo)注工具測量出黃斑區(qū)1 mm直徑范圍內(nèi)橢圓體帶斷裂的最長長度。

OCTA：采用美國Optovue公司的 RTVue XR型OCTA儀采集圖像，以視網(wǎng)膜黃斑中心凹為中心，進(jìn)行3 mm×3 mm的范圍掃描。設(shè)備自帶軟件自動識別以黃斑中心凹為中心的直徑3 mm區(qū)域并測量其血流密度，根據(jù)ETDRS環(huán)分為 1 mm環(huán)內(nèi)黃斑區(qū)和黃斑旁顳上鼻下4個象限。軟件將內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層下邊界以上10 μm范圍內(nèi)的毛細(xì)血管定義為淺層視網(wǎng)膜血管復(fù)合體(SVC，ILM～I(xiàn)PL-10 μm)，將內(nèi)叢狀層下邊界以上10 μm至外叢狀層下邊界以下10 μm范圍內(nèi)的毛細(xì)血管定義為深層視網(wǎng)膜血管復(fù)合體(DVC，IPL-10 μm～OPL+10 μm)。我們選出OCTA圖像上缺血最嚴(yán)重的象限納入分析。缺血象限血流密度下降值=未受累象限血流密度-缺血象限血流密度。缺血象限血流密度下降程度=1-缺血象限血流密度/未受累象限血流密度。自帶軟件自動測出黃斑無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積、FAZ周長、FAZ非圓指數(shù)(=FAZ周長/相同F(xiàn)AZ面積的標(biāo)準(zhǔn)圓周長)、FD-300-VD(FAZ環(huán)外300 μm以內(nèi)的平均血流密度)。

本文選取BRVO-ME患者隨訪過程中以黃斑區(qū)為中心3 mm直徑范圍內(nèi)ME完全消退時OCTA檢測的數(shù)據(jù)來進(jìn)行統(tǒng)計分析。

三、統(tǒng)計學(xué)分析方法

結(jié) 果

一、納入研究的45只眼中，ME復(fù)發(fā)組25只眼，ME消退組20只眼，兩組的12個月內(nèi)IVR次數(shù)分別為5.80±1.12和3.00。ME復(fù)發(fā)組和ME消退組的年齡、性別、眼別、是否患高血壓和糖尿病，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。復(fù)發(fā)組和消退組治療前病程時間的中位數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U=158.500，P=0.029)。兩組間3 mm區(qū)域內(nèi)水腫消退時病程時間和3 mm區(qū)域內(nèi)水腫消退時距首次IVR間隔時間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 水腫復(fù)發(fā)組與水腫消退組的一般特征比較

二、水腫復(fù)發(fā)組和水腫消退組的FD-300血流密度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.470，P=0.018)。兩組間缺血象限深淺層血流密度、血流密度下降值、血流密度下降程度、黃斑區(qū)、缺血象限視網(wǎng)膜厚度、黃斑區(qū)橢圓體帶斷裂長度、治療前BCVA和水腫完全消退時BCVA的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 以黃斑為中心3 mm區(qū)域內(nèi)水腫完全消退時水腫復(fù)發(fā)組與水腫消退組的臨床指標(biāo)比較

三、雙變量相關(guān)性分析結(jié)果顯示，12個月內(nèi)IVR次數(shù)與FAZ面積、FAZ周長、FAZ非圓指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(見圖1)，有統(tǒng)計學(xué)意義。12個月內(nèi)IVR次數(shù)與缺血象限SCP血流密度、缺血象限D(zhuǎn)CP血流密度、缺血象限厚度、黃斑區(qū)厚度均無相關(guān)性(P>0.05)(見表3)。

表3 以黃斑為中心3 mm區(qū)域內(nèi)水腫完全消退時BRVO患者12個月內(nèi)IVR次數(shù)與其他觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析

圖1 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(BRVO-ME)玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療后水腫完全消退時黃斑無血管區(qū)(FAZ)面積、周長、非圓指數(shù)與12個月內(nèi)IVR次數(shù)的相關(guān)性分析圖

討 論

有研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣水腫可能會使OCTA對視網(wǎng)膜深層和淺層血流密度的分層測量造成干擾[8]，視網(wǎng)膜血流密度在RVO發(fā)病后的隨訪期間無顯著性變化[9,10]，同時為了探索以黃斑為中心3 mm直徑范圍內(nèi)無水腫狀態(tài)下黃斑區(qū)和缺血象限視網(wǎng)膜厚度變化對水腫復(fù)發(fā)的影響，我們納入分析的圖像均為BRVO患者病程中3 mm區(qū)域內(nèi)水腫完全消退時的OCTA圖像。水腫復(fù)發(fā)組和水腫消退組在3 mm區(qū)域內(nèi)水腫完全消退時距首次IVR間隔時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，水腫消退組較水腫復(fù)發(fā)組的治療前病程時間長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)，50%的BRVO-ME患者在1年內(nèi)可以消退[11]。Yasuda等[12]發(fā)現(xiàn)水腫反彈組(水腫復(fù)發(fā)時CRT/基線CRT≥110%)和不反彈組，從癥狀發(fā)生到玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)的平均病程分別是4.9周(約1個月)和9.1周(約2個月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Yamada等[7]發(fā)現(xiàn)，水腫不復(fù)發(fā)組的治療前平均病程是15.7周(約4個月)，復(fù)發(fā)組的治療前平均病程是29.7周(約7個月)。在本研究中水腫消退組的治療前病程的中位數(shù)為2.00個月，與Yasuda和Yamada的結(jié)果類似，提示BRVO癥狀發(fā)生后的第2～4個月開始抗VEGF治療水腫消退的效果可能更好，且不容易復(fù)發(fā)，這可能是因為BRVO發(fā)生后的第2個月時水腫程度達(dá)到最高，此時進(jìn)行抗VEGF治療效果最好[12]，且水腫可能在2～3個月后開始自發(fā)消退，此時玻璃體腔注射抗VEGF藥的治療效果比第1個月時更好[13,14]。而BRVO發(fā)生后的第1個月內(nèi)或第7個月后行抗VEGF治療，水腫更容易復(fù)發(fā)[7,12]。BRVO發(fā)生后第7個月開始治療效果不佳，可能是由于早期抗VEGF治療能減少視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的進(jìn)展，且能抑制缺血導(dǎo)致的高VEGF再促進(jìn)缺血加重的惡性循環(huán)[15]。

本研究中水腫復(fù)發(fā)組的FD-300血流密度較消退組小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這提示FAZ周圍血流密度下降可能是BRVO黃斑水腫復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。而兩組間象限深淺層血流密度、血流密度下降值、血流密度下降程度的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因為FD-300區(qū)域相比黃斑中心凹1 mm區(qū)域外的4個象限更能代表黃斑區(qū)中心的血流灌注情況。Yoo等[16]發(fā)現(xiàn)BRVO黃斑水腫的復(fù)發(fā)與黃斑區(qū)中心1 mm區(qū)域內(nèi)的無灌注面積增大有關(guān)。Jang等[17]發(fā)現(xiàn)BRVO水腫復(fù)發(fā)組和水腫不復(fù)發(fā)組的半側(cè)深層和淺層血流密度值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但他們發(fā)現(xiàn)水腫復(fù)發(fā)組的半側(cè)深層和淺層血流密度差值(=未受累半側(cè)血流密度-受累半側(cè)血流密度)均較水腫不復(fù)發(fā)組的大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Choi等[18]發(fā)現(xiàn)，黃斑區(qū)周圍的NPA區(qū)增大與黃斑水腫復(fù)發(fā)有關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似，提示黃斑區(qū)深淺層視網(wǎng)膜缺血可能與水腫復(fù)發(fā)有關(guān)，可能的原因是，BRVO導(dǎo)致視網(wǎng)膜無灌注區(qū)發(fā)生，繼發(fā)的慢性缺氧促進(jìn)VEGF的高表達(dá)，VEGF使視網(wǎng)膜血管擴張，血管壁通透性增大，導(dǎo)致液體從血管內(nèi)持續(xù)滲漏到視網(wǎng)膜組織間，造成黃斑水腫復(fù)發(fā)[19,20]。

FAZ面積、FAZ周長、FAZ非圓指數(shù)常被認(rèn)為代表黃斑區(qū)FAZ環(huán)結(jié)構(gòu)損害的嚴(yán)重程度，有研究發(fā)現(xiàn)BRVO患者的FAZ面積較正常眼顯著增大[21]，Chen等[22]發(fā)現(xiàn)BRVO患者的FAZ周長、FAZ非圓指數(shù)較正常眼顯著增大。本研究結(jié)果顯示，12個月內(nèi)IVR次數(shù)與FAZ面積、FAZ周長、FAZ非圓指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)，這提示FAZ結(jié)構(gòu)改變越嚴(yán)重，水腫復(fù)發(fā)次數(shù)反而越少。Hasegawa等[23]發(fā)現(xiàn)黃斑周圍血流密度的嚴(yán)重降低可能導(dǎo)致黃斑水腫復(fù)發(fā)次數(shù)減少；Finkelstein[24]發(fā)現(xiàn)缺血型黃斑水腫往往是短暫的，可自發(fā)消退，而灌注良好型黃斑水腫則會持續(xù)；Sakimoto等[25]發(fā)現(xiàn)黃斑水腫更頻繁地發(fā)生在部分灌注的毛細(xì)血管區(qū),而非完全無灌注區(qū)；Tomita等[26]發(fā)現(xiàn)，水腫消退組的調(diào)整后的血流密度下降率(=1-受累區(qū)域血流密度/非受累區(qū)域血流密度)較水腫復(fù)發(fā)組的大。這四個研究均提示視網(wǎng)膜血流密度下降，視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致黃斑水腫不易復(fù)發(fā)，這可能是因為大范圍無灌注區(qū)的存在導(dǎo)致毛細(xì)血管大量減少，導(dǎo)致內(nèi)層視網(wǎng)膜變薄萎縮，減少耗氧量，達(dá)到供氧和需氧平衡，繼而VEGF分泌量減少，液體滲漏減少[25,27,28]。本研究中FAZ結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損可能造成了黃斑中心凹視網(wǎng)膜組織損害，造成供氧和需氧平衡，導(dǎo)致水腫復(fù)發(fā)次數(shù)減少。

本研究中納入研究的OCTA圖像是以黃斑為中心3 mm直徑范圍內(nèi)水腫完全消退后的圖像，排除了上下鼻顳四個象限水腫對BRVO發(fā)病后視網(wǎng)膜真實組織厚度測量的影響。有研究提示，BRVO病程中視網(wǎng)膜血流密度減少導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度下降可能導(dǎo)致抗VEGF次數(shù)減少[29]。本研究中水腫復(fù)發(fā)組和消退組的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度和缺血象限視網(wǎng)膜厚度的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且12個月內(nèi)IVR次數(shù)與缺血象限厚度、黃斑區(qū)厚度均無顯著相關(guān)性，提示以黃斑為中心3 mm區(qū)域內(nèi)水腫完全消退時的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度和缺血象限視網(wǎng)膜厚度可能不是BRVO-ME復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。

本研究存在以下不足之處：(1)本研究是一個回顧性研究，可能存在選擇偏倚，需進(jìn)一步做前瞻性研究來驗證本研究的結(jié)論；(2)只納入黃斑水腫完全消退時這一時間節(jié)點的患者圖像數(shù)據(jù)，因而缺乏前后對照的動態(tài)變化；(3)只測量了黃斑區(qū)3 mm×3 mm區(qū)域內(nèi)視網(wǎng)膜血流密度，不能代表全部視網(wǎng)膜血流密度；(4)本研究樣本量小，我們需進(jìn)一步擴大樣本量來驗證本研究的結(jié)論。