姜紹文 章正蘭 謝青

作者單位：200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科

定義慢性疾病的發(fā)展分期及其預(yù)后具有極其重要的臨床意義，因?yàn)檫@構(gòu)成了指導(dǎo)臨床管理決策的基礎(chǔ)。幾十年來(lái)，人們認(rèn)為肝硬化的自然史以疾病預(yù)后的分水嶺為標(biāo)志，即與門靜脈高壓和肝功能損害相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，如消化道出血、肝性腦病、黃疸和腹水形成。肝硬化病程可以分為2個(gè)不同的臨床階段：無(wú)癥狀的代償期，患者生活質(zhì)量保留，中位生存時(shí)間超過(guò)12年；失代償期，以發(fā)生肝硬化并發(fā)癥為標(biāo)志，中位生存時(shí)間下降至2～4年[1, 2]。因此，不論在臨床實(shí)踐中或臨床研究中失代償被公認(rèn)為肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最重要的分層因素。然而，盡管失代償對(duì)疾病預(yù)后的重大意義幾乎已達(dá)成一致，但對(duì)失代償?shù)亩x仍缺乏相應(yīng)的共識(shí)。在一個(gè)包含了91項(xiàng)研究的關(guān)于失代償預(yù)測(cè)因素的系統(tǒng)綜述中，失代償?shù)亩x是基于以下事件的6種不同的組合形式：腹水形成、消化道出血、肝性腦病、黃疸、肝細(xì)胞肝癌、Child-Pugh評(píng)分升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、食管胃底靜脈曲張、需要使用利尿劑[3]。但包含腹水、消化道出血、肝性腦病和黃疸在內(nèi)的多種事件的任意組合形式被80%的研究納入到失代償?shù)亩x中。因此人們需要對(duì)失代償達(dá)成一致的定義。本文將失代償期肝硬化定義為目前存在或曾經(jīng)發(fā)生過(guò)腹水、消化道出血、肝性腦病或黃疸等事件中的任何一項(xiàng)或幾項(xiàng)。

盡管將肝硬化分為代償期和失代償期在臨床上是合理的，但這過(guò)度簡(jiǎn)化了疾病的臨床病程，其包括了多種預(yù)后不同的亞組人群。事實(shí)上，失代償?shù)呐R床結(jié)局取決于失代償事件的類型和數(shù)目。腹水是最常見的首次失代償事件，在36%的患者中單獨(dú)出現(xiàn)，在37%的患者中與其他并發(fā)癥合并存在[4]。因此，腹水在73%的患者中標(biāo)志著疾病進(jìn)展至失代償期，從而被廣泛認(rèn)為是肝硬化失代償?shù)臉?biāo)志事件。另外，和單獨(dú)存在食管胃底靜脈曲張破裂出血相比，腹水患者的臨床結(jié)局更差，而腹水合并消化道出血的預(yù)后最差[5, 6]。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，Inception隊(duì)列研究顯示，只有消化道出血的失代償肝硬化患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)為20%，任何非消化道出血的單一并發(fā)癥患者(主要為腹水)為30%，任何≥2項(xiàng)失代償事件的患者為88%[7]。在一項(xiàng)肝硬化全病程的綜合風(fēng)險(xiǎn)分層中，上述3種情況分別被定義為3期、4期、5期，而1期指無(wú)消化道靜脈曲張的代償期肝硬化，2期指存在消化道靜脈曲張的代償期肝硬化，其5年死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為1.5%和10%[7]。

有人建議納入處于進(jìn)一步失代償狀態(tài)的非常晚期的患者以增加失代償肝硬化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估區(qū)分度。2項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，失代償肝硬化患者發(fā)生感染和腎功能衰竭的1年病死率為63%[8, 9]。細(xì)菌感染和全身炎癥可誘發(fā)或加重失代償和肝臟以外的器官功能障礙，在肝硬化整個(gè)病程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而循環(huán)障礙和腎功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。美肝會(huì)門脈高壓指南提議，該疾病狀態(tài)應(yīng)包括復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血、難治性腹水、低鈉血癥、肝腎綜合征、復(fù)發(fā)性肝性腦病和黃疸。這種疾病進(jìn)展以嚴(yán)重的臨床惡化、極高水平的炎癥標(biāo)志物和極高的病死率為特征，1年病死率60%～80%[8, 9]。

一、CANONIC和PREDICT研究

近期2項(xiàng)肝硬化急性失代償?shù)拇笠?guī)模觀察性隊(duì)列進(jìn)一步加深了人們對(duì)失代償期肝硬化臨床病程的理解。第一個(gè)為CANONIC研究[10]，旨在建立慢加急性肝衰竭(ACLF)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，它引入了急性失代償(AD)的概念作為肝硬化失代償?shù)囊环N獨(dú)特臨床表現(xiàn)，定義為以下≥1種主要并發(fā)癥的急性發(fā)生：首發(fā)或2周內(nèi)復(fù)發(fā)的2級(jí)或3級(jí)腹水、起病前神智正常的患者首發(fā)或復(fù)發(fā)的肝性腦病、急性上消化道出血和任何類型的急性細(xì)菌感染。因此，AD的概念本質(zhì)上是基于并發(fā)癥發(fā)作的快速性，而失代償?shù)亩x也是建立在這些并發(fā)癥的基礎(chǔ)上。這種臨床表現(xiàn)的快速性已在住院患者中被觀察到，其中73%已經(jīng)歷過(guò)失代償事件(CANONIC)。此外，CANONIC研究引入了細(xì)菌感染作為AD的定義事件之一。盡管細(xì)菌感染傳統(tǒng)意義上不被作為失代償?shù)臉?biāo)志事件之一，但因細(xì)菌感染在肝硬化患者中發(fā)生率高、與細(xì)菌易位和白細(xì)胞功能受損有關(guān)，CANONIC研究認(rèn)為感染是肝硬化失代償?shù)臉?biāo)志，并將其引入AD的定義之中[11]。而且，一旦發(fā)生細(xì)菌感染，即使感染最終得以控制，肝硬化患者的預(yù)后仍會(huì)進(jìn)一步惡化[12]。

雖然需要住院治療沒(méi)有包含在AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但只有住院患者被納入了CANONIC研究中。這或許代表著一種選擇偏倚的來(lái)源，因?yàn)闆Q定一個(gè)患者是否住院治療的標(biāo)準(zhǔn)是主觀的，可能因醫(yī)院的不同而發(fā)生變化。此外，那些臨床表現(xiàn)為AD卻沒(méi)有住院治療的患者，在總體患者中的占比及臨床結(jié)局情況仍不明確。

由CANONIC研究提出的、在肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)分層方面邁進(jìn)的重要一步，是基于器官功能衰竭(肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng))發(fā)生發(fā)展的ACLF的定義。根據(jù)是否存在1個(gè)、2個(gè)、或≥3個(gè)器官功能衰竭，ACLF由器官功能衰竭的數(shù)目分為1級(jí)、2級(jí)或3級(jí)。ACLF患者比AD患者的短期預(yù)后更差：無(wú)ACLF的AD患者，其28天病死率約5%；住院時(shí)存在ACLF的患者，根據(jù)ACLF的分級(jí)病死率在22%～77%?？紤]到入院一周后的最終診斷，患者28天病死率的發(fā)生范圍從AD的6%進(jìn)一步擴(kuò)大到了3級(jí)ACLF的92%[13]。

從根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白或促炎癥細(xì)胞因子水平等間接指標(biāo)評(píng)估的全身炎癥程度、血清白蛋白轉(zhuǎn)錄后異常、Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分等常用預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估的肝硬化嚴(yán)重程度、肝外器官功能障礙和衰竭等角度出發(fā)，幾項(xiàng)研究確認(rèn)了AD相對(duì)于代償期肝硬化、穩(wěn)定性失代償期肝硬化或ACLF而言是一個(gè)獨(dú)特的疾病實(shí)體[14, 15]。實(shí)際上AD清楚地位于代償期、穩(wěn)定性失代償期和ACLF之間。另外，CLIF-C ADs[16]預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)可更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)無(wú)ACLF的AD患者的3個(gè)月病死率，該評(píng)分不同于傳統(tǒng)的Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分，而是基于年齡、血清鈉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

第二項(xiàng)研究，即PREDICT研究，關(guān)注的是AD發(fā)生后3個(gè)月內(nèi)的臨床事件及3個(gè)月、12個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。與CANONIC研究相似，它納入的也是住院患者，其中80%曾發(fā)生過(guò)失代償事件。不考慮肝硬化病因的情況下，該研究確認(rèn)了AD三種不同的臨床病程：①ACLF前期(pre-ACLF)，即在隨訪期間進(jìn)展為ACLF；②不穩(wěn)定性失代償期(UDC)，隨訪期間未發(fā)生ACLF，但至少再住院治療一次；③穩(wěn)定性失代償期(SDC)，既沒(méi)有進(jìn)展為ACLF，也沒(méi)有再次住院治療的需求。從3個(gè)月、12個(gè)月病死率的角度看，這些患者被清晰地分為下列亞組：穩(wěn)定性失代償期組，0%～9.5%；不穩(wěn)定性失代償期組，21%～35.6%；ACLF前期組，53.7%～67.4%。全身炎癥的間接標(biāo)志物，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清C反應(yīng)蛋白水平等，從穩(wěn)定性失代償期到ACLF前期進(jìn)行性升高。這些標(biāo)志物在穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性失代償期肝硬化患者中隨著時(shí)間推移傾向于逐漸下降，而在ACLF前期的住院患者中則持續(xù)升高。基于這些發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為全身炎癥在AD的發(fā)生、復(fù)發(fā)以及進(jìn)展至ACLF的過(guò)程中發(fā)揮著主要作用，是這種病理生理機(jī)制的極端表現(xiàn)。

二、肝硬化失代償期的新定義：急性失代償和非急性失代償

來(lái)自CANONIC和PREDICT研究的AD概念使我們對(duì)失代償期肝硬化臨床病程的理解取得了重大進(jìn)展。此外，對(duì)PREDICT研究數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)分析揭示了誘發(fā)因素是如何影響AD的分型及其臨床結(jié)局的[18]。事實(shí)上，和無(wú)ACLF的AD隊(duì)列相比，AD-ACLF隊(duì)列中可識(shí)別的誘因事件更多見(71% vs 38%)，酒精性肝炎、細(xì)菌感染是最常見的誘因事件，但與3個(gè)月病死率更加顯著相關(guān)的是誘因事件的數(shù)量，而不是事件的類型。然而，仍然存在很多需要進(jìn)一步完善的方面。更可取的AD定義應(yīng)該基于客觀的臨床標(biāo)準(zhǔn)，包括肝功能和其他器官功能障礙的嚴(yán)重程度。第二個(gè)問(wèn)題在于AD對(duì)肝硬化臨床病程的真實(shí)影響。盡管我們從CANONIC和PREDICT的研究中得知，大約1/4的AD患者既往沒(méi)有失代償史，其在代償期和失代償期患者中的發(fā)生率仍未確定。在這樣的臨床背景下，只有一項(xiàng)納入了466個(gè)既往伴或不伴失代償病史的門診患者的研究評(píng)估了ACLF的發(fā)生率[19]：平均隨訪45±41個(gè)月后有118人發(fā)生了ACLF。失代償期和代償期肝硬化患者ACLF的1年發(fā)生率分別為57/305(18.7%)和4/161(2.5%)。遺憾的是這項(xiàng)研究并沒(méi)有評(píng)估AD的發(fā)生率。最后，AD的概念和目前的定義并不適用于進(jìn)行性發(fā)展而來(lái)的失代償患者，如很多患者表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的腹水、輕度的1級(jí)或2級(jí)肝性腦病、黃疸等。一項(xiàng)納入了1 858個(gè)肝硬化患者的歐洲多中心研究的數(shù)據(jù)(尚未發(fā)表)顯示：首次失代償只發(fā)生一個(gè)失代償事件的患者占58%，發(fā)生≥2個(gè)失代償事件者占42%[4]。而來(lái)自Inception隊(duì)列的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)分別為73%和27%。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了有大約2/3的肝硬化患者首次失代償只發(fā)生一個(gè)失代償事件[7]，而在CANONIC和PREDICT兩項(xiàng)研究中，AD在大多數(shù)患者中則以≥2個(gè)失代償事件為特征。Inception隊(duì)列以首次診斷肝硬化為研究起點(diǎn)，將闡明相對(duì)于非急性失代償(NAD)而言，AD對(duì)于肝硬化病程的真實(shí)影響，以及首發(fā)或復(fù)發(fā)AD的不同臨床結(jié)局。因此，總結(jié)目前關(guān)于肝硬化臨床病程的研究數(shù)據(jù)，我們認(rèn)識(shí)到從代償期到失代償期存在2種不同的發(fā)展模式(圖1)：①AD：首發(fā)或兩周內(nèi)復(fù)發(fā)的2級(jí)或3級(jí)腹水、在起病前神志清楚的患者首發(fā)或復(fù)發(fā)的急性肝性腦病、急性消化道出血、任何形式的急性細(xì)菌感染[10]。②NAD：緩慢形成的腹水，輕度1級(jí)或2級(jí)肝性腦病，非膽汁淤積性肝硬化患者出現(xiàn)進(jìn)行性加深的黃疸。

圖1 肝硬化失代償期新定義

由此可見AD和NAD在肝硬化臨床病程中的地位不同，AD常表現(xiàn)為進(jìn)一步發(fā)展的失代償，而NAD則主要表現(xiàn)為首次失代償事件(表1)。

雖然黃疸常常被納入NAD的定義中[3]，但它與膽汁淤積性和非膽汁淤積性慢性肝病的相關(guān)性使情況并不簡(jiǎn)單。事實(shí)上，盡管有可靠的資料表明NAD的發(fā)展以腹水或1級(jí)、2級(jí)肝性腦病為標(biāo)志，關(guān)于黃疸作為失代償標(biāo)志的研究數(shù)據(jù)卻不足[7]。值得注意的是，在一些研究中黃疸并不被作為失代償?shù)臉?biāo)準(zhǔn)[20]，或者即使被納入失代償?shù)亩x中，黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，有的依靠臨床評(píng)估，有的將其定義為總膽紅素≥3 mg/dL[1, 3, 20]。然而，大多數(shù)發(fā)表的研究都廣泛地將黃疸納入到失代償?shù)亩x中[3, 20-21]，因此我們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將其作為首次NAD發(fā)作的標(biāo)志之一。

肝細(xì)胞癌、營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥、衰弱等其他肝硬化臨床并發(fā)癥與不良的臨床預(yù)后有關(guān)[22]。盡管如此，無(wú)特殊情況下這些并發(fā)癥從不被當(dāng)做失代償?shù)臉?biāo)志[22]，因?yàn)檫@些并發(fā)癥可以發(fā)生在肝臟疾病病程的任何階段，和AD及NAD的發(fā)生沒(méi)有公認(rèn)的關(guān)聯(lián)。而且，目前比較清楚的是食管胃底靜脈曲張所反映的門靜脈高壓的程度，是失代償風(fēng)險(xiǎn)和肝硬化病情嚴(yán)重程度增加的最重要標(biāo)志[7]。然而，即使沒(méi)有食管胃底靜脈曲張，臨床顯著門靜脈高壓(肝靜脈壓力梯度HVPG≥10mmHg)仍與肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展明顯相關(guān)，降低門靜脈壓力的干預(yù)措施可降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。但因?yàn)镠VPG和食管靜脈曲張都可能獨(dú)立于明顯的臨床失代償而存在，它們應(yīng)被視為疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素，而不是失代償本身的指標(biāo)。

三、關(guān)于失代償期肝硬化的再代償

盡管死亡或肝移植被認(rèn)為是失代償期肝硬化的2個(gè)最終結(jié)局，近來(lái)再代償已出現(xiàn)在人們的視野中。在有效的病因治療后所有失代償征象均消失的現(xiàn)象并不少見，再代償狀態(tài)得以建立?？梢韵胂蟮牡剑绱鷥斊诟斡不晒Φ牟∫蛑委熀笏宫F(xiàn)的那樣，再代償與肝臟纖維化和門靜脈高壓情況改善有關(guān)。但再代償狀態(tài)的穩(wěn)定性還遠(yuǎn)不能確定。實(shí)際上，HCV相關(guān)肝硬化患者在持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后2年，發(fā)生失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)仍有7%，與基線HVPG≥16 mmHg及既往腹水病史有關(guān)[23]。然而為了評(píng)估再代償對(duì)病程的真實(shí)影響及其穩(wěn)定性，首先需要一個(gè)統(tǒng)一的再代償定義。在我們看來(lái)，從之前的失代償狀態(tài)到再代償需要一個(gè)無(wú)癥狀的時(shí)間段，并且在停止病因治療以外的所有其他醫(yī)療措施后，患者有保持再代償狀態(tài)的能力。定義再代償狀態(tài)時(shí)，停止病因治療以外的其他醫(yī)療措施的標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題，因?yàn)檫@可能對(duì)尚未實(shí)現(xiàn)完全再代償?shù)幕颊咴斐蓚?。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)需要專家的共識(shí)和前瞻性研究的證實(shí)。但門靜脈高壓和肝臟纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)應(yīng)該會(huì)是該標(biāo)準(zhǔn)的一部分。我們預(yù)計(jì)病因治愈會(huì)持續(xù)改善肝纖維化和門靜脈高壓，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化，可出現(xiàn)肝功能的再代償，而在病因的持續(xù)暴露下，即使使用一些緩解病情的藥物，如長(zhǎng)期使用人血白蛋白、β受體阻滯劑或他汀類藥物等，也不會(huì)發(fā)生再代償[24]。這些藥物唯一的或主要的目標(biāo)是減少進(jìn)一步失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。因此，我們需要明確進(jìn)一步失代償風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)因素以定義再代償。就目前而言，由于存在新發(fā)或進(jìn)一步失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，從失代償狀態(tài)恢復(fù)的患者應(yīng)當(dāng)接受嚴(yán)密的隨訪監(jiān)測(cè)。

表1 肝硬化急性失代償和非急性失代償?shù)亩x和特點(diǎn)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。