謝小青 王俊科 劉亞賢 馬俊 于曉輝

作者單位：730030 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院(謝小青，于曉輝)；中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化科(謝小青，王俊科，劉亞賢，于曉輝)；中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室,甘肅省干細(xì)胞與基因藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(馬俊)

患者，女，72歲，已婚，因“納差、腹脹、消瘦3個(gè)月”就診于我院消化科門(mén)診，伴口干、口苦、惡心、嘔吐及右側(cè)肋緣區(qū)脹痛，且納差癥狀進(jìn)一步加重，體重近3個(gè)月減輕約15 kg。2006年發(fā)生腦血管病變，治療后遺留右側(cè)肢體無(wú)力癥狀，2012年因膽囊結(jié)石于我院行膽囊切除術(shù)。查體合作，腹壁膨隆，右上腹壓痛，肝區(qū)叩擊痛陽(yáng)性，右側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)，左側(cè)肢體肌力正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：中性粒細(xì)胞百分比80.4%；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶58 IU/L、乳酸脫氫酶326 IU/L、γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶52 IU/L；尿黏液絲1+/LP、酮體1+mmol/l、隱血+-；紅細(xì)胞沉降率93.0 mm/h；腫瘤組合：CEA 8.84 ng/mL、CA-125 151.5 U/mL，AFP(-)；肝炎系列、自身抗體、甲狀腺功能檢查未見(jiàn)異常。胃腸鏡、婦科彩超未見(jiàn)明顯異常。胸腹部增強(qiáng)CT：①雙肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)狀密度增高影及索條影，多考慮陳舊性肺結(jié)核；②兩側(cè)胸膜局部增厚粘連；③肝右葉6.8 cm×6.2 cm異常占位，考慮原發(fā)性肝癌(圖1)；④肝硬化，脾大；⑤膽囊區(qū)液性密度影，結(jié)合臨床，考慮膽囊術(shù)后合并包裹性積液可能；⑥右腎囊腫；⑦脾臟多發(fā)小囊腫，較前相仿。行肝臟穿刺活檢術(shù)，病理診斷：低分化鱗狀細(xì)胞癌(圖2)。免疫組化結(jié)果：AFP(-)、CD34血管(+)，CK8/18(-)、CEA(-)，CK7小膽管(-)，Hepatocyte小灶性(-)，Glypican-3(-)，TP53(+)，CK20(-)，Villin(-)，CK19(+)，CD31(+)，CK5/6(++)(圖3)，P63(++)(圖4)，P53(++)，Ki-67≈60%。該患者同時(shí)合并感染，身體狀態(tài)差，無(wú)法耐受手術(shù)，采取肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)并灌注洛鉑，術(shù)后聯(lián)合程序性死亡受體(PD-1)單抗：信迪力單抗(100 mg，1/3周)治療。兩個(gè)月后患者自覺(jué)癥狀較前明顯減輕，入院再次行TACE手術(shù)，復(fù)查腹部CT檢查提示患者病灶較前略大，膽囊區(qū)包裹性積液較前積液有所減少,肝右葉部分肝內(nèi)膽管稍擴(kuò)張，較前新發(fā)(圖6)。行腹部血管造影顯影良好。出院后加用槐耳顆?？鼓[瘤，目前患者仍在隨訪中。

圖1 全腹增強(qiáng)CT

討論原發(fā)性肝鱗癌(primary squamous cell carcinoma of the liver,PSCCL)是一種罕見(jiàn)病理類(lèi)型的肝癌，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)僅有數(shù)例報(bào)道[1]。PSCCL的組織學(xué)起源存在一定的爭(zhēng)論，一些學(xué)者認(rèn)為是膽管細(xì)胞癌的組織學(xué)亞型，可能與肝囊腫畸胎瘤、肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石及膽管炎等疾病有關(guān)[2-4]，在長(zhǎng)期慢性炎癥刺激下發(fā)生鱗狀上皮化生，最終惡化而導(dǎo)致癌變。但也有學(xué)者認(rèn)為肝臟是多潛能細(xì)胞，在某些致癌因素的影響下轉(zhuǎn)變?yōu)轺[狀上皮細(xì)胞。PSCCL臨床表現(xiàn)缺乏特異性[5]，如腹痛、發(fā)熱、黃疸、納差、體重減輕等?；颊咄ǔ](méi)有肝炎或肝硬化病史。PSCCL患者的血清腫瘤標(biāo)志物與HCC患者有顯著差異，CA199表達(dá)相對(duì)較高，而作為肝癌典型腫瘤標(biāo)志物的甲胎蛋白(AFP)很少表達(dá)。PSCCL的肝臟具有典型的病理特征，腫瘤細(xì)胞呈巢狀排列，有一些腺管狀結(jié)構(gòu)和角化珠。細(xì)胞質(zhì)豐富，可觀察到明顯的異型性和核分裂，這與我們病例的病理特征一致。免疫組化CK19和CK7用于標(biāo)記腺管的結(jié)構(gòu)，可區(qū)分原發(fā)性肝鱗狀細(xì)胞癌和膽管發(fā)育的腫瘤細(xì)胞。肝細(xì)胞癌Glypican-3、AFP、Hepatocyte陽(yáng)性，而膽管細(xì)胞癌CK19和CK8陽(yáng)性。p63、CK5∕6在大多數(shù)鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)。結(jié)合放射學(xué)、內(nèi)鏡和內(nèi)分泌檢測(cè)排除了其他可能部位的鱗癌，包括肺、甲狀腺、胃腸道，故考慮PSCCL。CK5∕6是一種高分子量的基底細(xì)胞角蛋白，鱗狀上皮和導(dǎo)管上皮的基底細(xì)胞以及部分鱗狀上皮生發(fā)層細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性，而腺性腫瘤中很少表達(dá)。本例患者CK5/6陽(yáng)性，說(shuō)明角化鱗狀上皮基底細(xì)胞可能是癌細(xì)胞的來(lái)源，結(jié)合患者病史，患者既往膽囊結(jié)石及膽汁淤積，考慮為膽汁淤積及慢性炎癥刺激引起的鱗狀上皮化生繼發(fā)癌變。除此之外，結(jié)合患者增強(qiáng)CT腫瘤發(fā)生部位提示腫瘤以膽囊為中心向四周生長(zhǎng)，且患者無(wú)病毒、免疫、藥物損傷等常見(jiàn)引發(fā)肝硬化繼之癌變的原因，高度考慮患者發(fā)生PSCCL為長(zhǎng)期慢性炎癥刺激，致使膽囊壁及毛細(xì)膽管發(fā)生鱗狀上皮化生引起。

圖2 肝臟惡性腫瘤角化珠(HE×500)

圖3 CK5/6 (×200)

圖4 P63(×200)

圖5 術(shù)后2個(gè)月增強(qiáng)CT

PSCCL惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已晚期，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移能力較肝細(xì)胞癌強(qiáng)，預(yù)后極差，平均生存期為8.7個(gè)月[6]。目前治療包括手術(shù)切除、肝移植、介入性局部化療、全身靜脈化療和放療。文獻(xiàn)報(bào)道[7]的15例患者中有13例死亡，2例存活。這兩名患者的OS分別為15和7個(gè)月。中位生存時(shí)間(MST)為6.0個(gè)月；在接受手術(shù)的11名患者中，MST為7個(gè)月，1年生存率為27%。未接受手術(shù)的患者的中位生存期為3.0個(gè)月，且沒(méi)有一個(gè)患者的生存期超過(guò)9個(gè)月。文獻(xiàn)報(bào)道[8]手術(shù)+DSM微創(chuàng)經(jīng)導(dǎo)管灌注化療后，腫瘤體積明顯減小，腫瘤標(biāo)記物也明顯減少，術(shù)后12個(gè)月仍存活且情況良好。本例患者經(jīng)兩次TACE治療后，臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)較前均有好轉(zhuǎn)，但因腫瘤惡性程度太高，只能延緩腫瘤進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，提示TACE治療也是維持高生活質(zhì)量的有效治療方法，但對(duì)PSCCL治療療效有限。近年來(lái)，免疫治療成為癌癥治療方面的研究熱點(diǎn)。腫瘤表面表達(dá)PD-L1通過(guò)與T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合啟動(dòng)T細(xì)胞程序性死亡，抑制T淋巴細(xì)胞活化增殖，減弱機(jī)體殺傷腫瘤細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞逃逸的過(guò)程中有著重要意義。PD-1單抗通過(guò)靶向阻斷此通路，阻止PD-1受體與配體PD-L1/PD-L2結(jié)合，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。PD-1單抗已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性肺鱗癌、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌以及任何類(lèi)型的癌癥患者，只要TMB大于或等于10個(gè)突變/Mb或MSI-H，但因本病發(fā)生率較低，目前暫無(wú)指南推薦使用。文獻(xiàn)指出[9]一例PSCCL患者對(duì)PD-1單抗反應(yīng)顯著，無(wú)瘤生存期達(dá)14個(gè)月。本例患者采用該治療后療效顯著，目前患者仍在維持治療中，生存期達(dá)8個(gè)月，已超過(guò)既往報(bào)道病例平均生存時(shí)間，并且生存質(zhì)量良好，故TACE聯(lián)合洛鉑方案，術(shù)后續(xù)貫使用PD-1單抗為PSCCL開(kāi)辟了新的思路及嘗試。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。