崔大廣 肖玲燕 史東陽 劉永福 張帥 楊凱 鄭以山

作者單位：210000 江蘇 南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)

肝病常合并血小板減少癥，其病發(fā)率>60%，血小板減少癥的發(fā)生不僅限制抗病毒治療效果，還會影響侵襲性手術的進行，因此控制肝病患者血小板減少對預后尤為重要[1]。預防性輸入血小板可有效治療血小板減少癥，但輸入血小板較易出現(xiàn)輸血過敏反應、細菌污染等不良事件，嚴重者可能會出現(xiàn)生命危險[2]。特比澳又被稱為重組人血小板生成素，可代替血小板輸入療法，安全性較高[3]。本研究采用特比澳治療肝病合并血小板減少癥患者，為肝病合并血小板減少癥治療方案的選擇提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取南京市第二醫(yī)院2020年3月至2021年3月收治的肝病合并血小板減少癥患者120例，使用抽簽法分為對照組和研究組各60例。對照組男32例，女28例，年齡(52.7±10.3)歲，慢性肝炎24例，肝硬化14例，肝衰竭12例，肝性腦病10例；研究組男29例，女31例，年齡(53.2±11.1)歲，慢性肝炎26例，肝硬化15例，肝衰竭10例，肝性腦病9例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、納入標準與排除標準

納入標準：由肝病所致，血小板單系減少，簽署了知情同意書，且獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準。

排除標準：嚴重免疫異常；無認知能力、表達能力，以及無法溝通者；心肺嚴重衰竭者，合并惡性腫瘤。

三、治療方法

兩組患者均行對癥支持治療，包括抗感染、保肝等。對照組使用地塞米松(吉林敖東藥業(yè)集團延吉股份有限公司，國藥準字：H22022889)治療，20 mg加入5%葡萄糖稀釋，每日1次，連續(xù)應用7 d。研究組使用特比澳(沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字：S20050048)治療，15 000 U，皮下注射，每日1次，連續(xù)應用7 d。

四、觀察指標

①肝功能指標：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)。②凝血功能指標：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原活動度(PTA)。③血常規(guī)指標：白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、總蛋白(TP)、血小板(PLT)。④炎癥相關指標：白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、C反應蛋白(CRP)。⑤免疫相關指標：CD4+ T淋巴細胞、CD8+ T淋巴細胞、CD4+/CD8+。

療效分為完全反應、有效、無效等。完全反應：相關癥狀減退，血小板計數(shù)≥100×109/L，無出血；有效：相關癥狀好轉(zhuǎn)，血小板計數(shù)≥50×109/L，無出血；無效：相關癥狀無變化，血小板計數(shù)無增加或治療后雖增加但仍<50×109/L?？傆行?(完全反應例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應，包括惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、乏力等。對比兩組患者治療期間生存情況。

五、統(tǒng)計學分析

結 果

一、兩組肝功能對比

治療前兩組ALT、AST、TBil比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組ALT、AST、TBil均明顯下降(P<0.05)，且研究組均低于對照組(P<0.05)。見表1。

二、兩組凝血功能對比

治療前兩組PT、APTT、PTA比較差異均無統(tǒng)計學無意義(P>0.05)；治療后兩組PT、APTT均明顯降低，PTA升高(P<0.05)，且研究組PT、APTT均低于對照組，PTA高于對照組(P<0.05)。見表2。

三、兩組血常規(guī)指標對比

治療前兩組WBC、RBC、Hb、Alb、TP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組WBC、RBC均明顯下降，Hb、Alb、TP均明顯升高(P<0.05)，且研究組患者WBC、RBC低于對照組，Hb、Alb、TP高于對照組(P<0.05)。見表3。

四、兩組炎癥指標比較

治療前兩組IL-1、IL-6、IL-10、CRP比較差異均無統(tǒng)計學無意義(P>0.05)；治療后兩組IL-1、IL-6、IL-10、CRP均明顯下降(P<0.05)，且研究組IL-1、IL-6、IL-10、CRP均低于對照組(P<0.05)。見表4。

五、兩組免疫功能指標對比

治療前兩組CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組CD8+T淋巴細胞均明顯下降，CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+均明顯上升(P<0.05)，且研究組CD8+低于對照組、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)，見表5。

六、兩組血小板PLT水平對比

治療前兩組PLT水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組PLT水平均明顯上升(P<0.05)，且研究組PLT水平高于對照組(P<0.05)，見表6。

表1 兩組治療前后肝功能指標對比(±s)

表2 兩組治療前后凝血功能指標對比(±s)

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標對比(±s)

表4 兩組治療前后炎癥指標比較(±s)

表5 兩組治療前后免疫功能指標對比(±s)

表6 兩組血小板PLT水平對比(±s)

七、兩組臨床療效對比

對照組治療完全反應37例，有效11例，無效12例，總有效率80.00%；研究組治療完全反應44例，有效12例，無效4例，總有效率93.33%；兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.615，P=0.032)。

八、兩組藥物不良反應對比

研究組不良反應發(fā)生率為5%(3/60)，對照組為20%(12/60)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.171，P=0.013)。見表7。

表7 兩組藥物不良反應對比(例)

九、兩組生存情況對比

對照組存活率為88.33%(53/60)，研究組存活率為98.33%(59/60)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.821，P=0.028)。

討 論

血小板的平均壽命為1～2周，其不僅具有止血、維持血管壁完整的作用，還與凝血、炎癥反應密切相關，肝病并發(fā)血小板減少癥與患者原發(fā)肝病嚴重程度和預后有關，因此選擇正確的方法治療血小板減少癥對提高患者肝病預后尤為重要[4-6]。特比澳屬于一種血小板生成素，可刺激細胞生長和分化的內(nèi)源性細胞因子、巨核細胞生成，從而達到升高血小板的目的[7-9]。Mahat等[8]認為特比澳對造血干細胞移植后延長的血小板減少癥效果顯著。本研究結果發(fā)現(xiàn)，采用特比澳治療的患者PLT計數(shù)明顯升高，比地塞米松治療肝病合并血小板減少癥效果更優(yōu)，與Kong等[10]研究結果相似。

研究認為，血小板減少癥發(fā)生過程中機體免疫紊亂，與免疫有關的多種細胞、細胞分子均為失衡狀態(tài)，表現(xiàn)為CD8+T淋巴細胞升高，CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+降低[11-13]。且機體免疫失衡可誘發(fā)局部炎癥，炎癥貫穿于血小板減少癥整個發(fā)病過程，在疾病發(fā)生初期，包括白介素、CRP等在內(nèi)的炎癥相關指標明顯升高，導致炎癥反應亢進，進而損傷組織、細胞，隨著機體病理變化不斷加劇，炎癥相關指標逐漸升高，形成惡性循環(huán)[14-15]。本研究分析特比澳對肝病合并血小板減少癥患者機體免疫、炎癥反應的影響，結果顯示患者免疫異常和炎癥反應明顯改善，提示特比澳可能經(jīng)抑制T淋巴細胞數(shù)量減少所致的免疫失衡和炎癥相關指標所介導的病理惡性循環(huán)而發(fā)揮治療作用。

本研究結果顯示，研究組病死率明顯降低，可能與特比澳抑制血小板減少的效果更佳，可降低因血小板減少誘發(fā)的死亡風險有關。但樣本量較少，可能會影響結果的科學性，在后續(xù)研究中將擴大樣本量、延長觀察時間，得出更具價值的研究成果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。