何海濤 劉尚大 韋廣旭 許康祥 周鵬程

作者單位：223001 江蘇淮安 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)影像科(何海濤)；淮安第八二醫(yī)院影像科(劉尚大，許康祥，周鵬程)；海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院介入治療科(韋廣旭)

手術切除是肝內(nèi)膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)唯一可能的治愈方式，但是僅30%的患者有機會手術治療，大部分患者在確診時已處于中晚期而無法手術治療，不可切除的ICC患者預后差，未經(jīng)治療患者的中位生存期僅為3～6個月[1,2]。既往對于不可切除的ICC的治療強調(diào)全身控制，吉西他濱聯(lián)合順鉑為一線化療方案，但是該方案并不能夠提高患者的生存時間，即使聯(lián)合靶向藥物治療也未取得較好的療效[3，4]。 2014年歐洲肝臟病學會指南認為對于沒有遠處轉移的不可切除的ICC，可根據(jù)患者病灶位置及數(shù)量選擇經(jīng)血管途徑治療、消融治療等，強調(diào)了局部治療的重要性[5]。經(jīng)動脈化療栓塞術是治療肝臟惡性腫瘤最常用的局部治療手段，其中載藥微球的經(jīng)動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization using drug-eluting bead, DEB-TACE)相較于傳統(tǒng)的經(jīng)動脈化療栓塞術(conventional transarterial chemoembolization, cTACE)理論上可以實現(xiàn)對腫瘤部位更加持久化療，更加徹底的栓塞腫瘤供血血管，從而提高療效。本研究比較DEB-TACE與cTACE治療不可切除的ICC患者的有效性及安全性。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2016年5月1日至2021年5月1日海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院介入治療科收治的ICC患者35例。納入標準：①病理學診斷為ICC；②年齡18～75歲；③無其他嚴重基礎疾病且預計生存期>3個月。排除標準：①嚴重的肝腎功能衰竭或全身多臟器功能衰竭患者；②伴有其他原發(fā)惡性腫瘤或其他嚴重疾病患者，或者出現(xiàn)肝外轉移；③血清白蛋白(Alb)<20 g/L、總膽紅素( TBil)>3 mg/dL、血清肌酐>2 mg/dL；④對化療栓塞劑過敏或禁忌；⑤伴有門靜脈主干或者一級分支侵犯；⑥ECOG評分>2分。

二、介入手術方法

DEB-TACE術中載藥微球選擇100～300 μm的Callispheres (江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)?；熕幬镞x擇鹽酸表柔比星注射劑(浙江海正集團有限公司)。CalliSpheres的藥物裝載過程：1瓶CalliSpheres 靜置后去上清，用4 mL的無菌注射水溶解表柔比星50 mg，再將表柔比星溶液與CalliSpheres混合，靜置30 min后，加入按等比例稀釋的碘克沙醇20 mL內(nèi)備用。術中以1 mL/min的速度注射DEB和非離子造影劑的混合溶液。在造影劑流速變慢或停滯時停止注射。5 min后再次進行血管造影，如果仍然出現(xiàn)腫瘤染色，則繼續(xù)栓塞，直到所有的腫瘤染色消失。如果使用一瓶載藥微球未完成栓塞，則使用EmboSphere(100～300 μm)進一步栓塞至腫瘤染色消失。DEB-TACE重復時間為4～8周。

cTACE術中化療藥物選擇吉西他濱(江蘇豪森醫(yī)藥集團)和奧沙利鉑(賽諾菲制藥有限公司)。術中以50 mg奧沙利鉑與3～10 mL的碘化油(根據(jù)患者的腫瘤大小配制)混合制成乳濁液經(jīng)微導管緩慢注入腫瘤，再將1000 mg的吉西他濱、100 mg的奧沙利鉑經(jīng)導管緩慢注入，最后采用100～300 μm的明膠海綿顆粒EmboSphere(Biosphere Medical Inc.)進行栓塞。cTACE重復時間為4～8周。

三、隨訪

術后4～8周行動態(tài)增強MRI，采用實體瘤療效評價標準(RECIST)進行評估，完全緩解(complete response, CR)：所有病灶消失，并且至少維持4周以上；部分緩解(partial response, PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病進展(disease progression, PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：基線病灶縮小未達到PR或病灶增大未達PD，并計算客觀有效率(objective response rate, ORR),ORR為CR率與PR率之和。本研究只評估第一個周期的療效。截止日期為2021年5月1日。定義生存時間起點為TACE治療的時間，事件為患者死亡，事件發(fā)生的時間或研究截止時間為觀察終點，生存時間為起點至觀察終點的時間。

記錄術前、術后第3天的肝功能相關指標并進行比較，包括Alb、TBil、ALT、AST。記錄術后1～3 d內(nèi)的一般不良事件,包括腹痛、發(fā)熱、嘔吐。其他不良事件包括感染、膽道損傷、消化道出血、肝膿腫、骨髓抑制、急性腎衰竭、死亡等。

疼痛程度以視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)進行評估，發(fā)熱、嘔吐根據(jù)不良事件通用術語標準(common terminology criteria adverse events version, CTCAE) 4.0版[6]進行評估。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、2組患者一般資料比較

DEB-TACE組17例患者共進行了26次DEB-TACE，第一個治療周期中17例患者均接受了DEB-TACE治療；cTACE組18例患者共行39次cTACE治療，第一個治療周期中18例患者均接受了cTACE治療。兩組患者TACE治療均技術成功。DEB-TACE組與cTACE組基線數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

二、2組患者療效比較

DEB-TACE組3例獲得CR，7例獲得PR，6例評估為SD，1例評估為PD；cTACE組3例獲得PR，13例評估為SD，2例評估為PD。兩組患者CR率與DCR比較，差異無統(tǒng)計學意義。DEB-TACE組的ORR顯著高于cTACE組為10例比3例(χ2=0.655，P=0.012)。

隨訪時間為6～45個月，中位隨訪時間12個月，無失訪患者。隨訪期間共25例患者死亡，DEB-TACE組12例，cTACE組13例。Kaplan-Meier曲線顯示DEB-TACE組患者1年、2年的累積生存率分別為62.5%和23.8%，而cTACE組患者1年、2年的累積生存率分別為46.0%和23.0%，DEB-TACE組的中位生存期為14(9, 24)個月，cTACE組的中位生存期為12(8, 24)個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.697)。

三、2組患者治療安全性比較

35例患者中26例(74.3%)出現(xiàn)術后不良反應，均為栓塞后綜合征，所有患者均未出現(xiàn)肝功能衰竭、消化道大出血、肝膿腫、肝癌破裂、骨髓抑制等嚴重并發(fā)癥。DEB-TACE組術后腹痛16例，其中6例腹痛的VAS評分為3～6分，10例VAS評分為7～10分，嘔吐4例均為1級、發(fā)熱2例均為1級。cTACE組術后腹痛8例，其中2例腹痛的VAS評分為3～6分，6例VAS評分為7～10分，嘔吐5例均為1級，發(fā)熱2例均為1級。DEB-TACE組患者的栓塞后綜合征發(fā)生率顯著高于cTACE組，為94.1% 比55.6%(P=0.026)，其中DEB-TACE組患者腹痛的發(fā)生率高于cTACE組，為94.1%比44.4%(P=0.002)，而兩組患者術后嘔吐與發(fā)熱的差異無統(tǒng)計學意義。肝功能指標主要表現(xiàn)為Alb減低、TBil、ALT、AST升高,DEB-TACE與cTACE術后肝功能對比見表2。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者術后肝功能對比

討 論

ICC惡性程度高，預后差，以往認為ICC為乏血供腫瘤，而TACE主要用于治療富血供的腫瘤，認為TACE不適合用于ICC的治療，對于不可切除的ICC治療多采取靜脈化療的方式。隨著研究的深入，這一觀點發(fā)生了改變。有研究表明72%～100%的ICC患者血管造影可顯示腫瘤染色[7]，因此TACE用于ICC的治療是可行的。李婉慈等[8]將77例膽管細胞癌患者分為靜脈化療組與介入治療組，靜脈化療組采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或者絲裂霉素治療，介入治療組治療方式包括TACE、射頻消融術、放射性粒子植入術，結果顯示介入治療組患者中位生存為12.1個月，靜脈化療組患者的中位生存為5.5個月(P<0.05)。Konstantinidis等[9]的研究報道顯示，不可切除的ICC患者行肝動脈灌注化療聯(lián)合靜脈化療比行單一的靜脈化療可以獲得更長的生存期(30.8個月比18.4個月,P<0.01 )。有效的局部控制可能會使不可切除的ICC患者更加獲益，cTACE治療不可切除的ICC顯示ORR為23.3%[10]，而采用DEB-TACE治療的ICC患者ORR可達67.6%[11]。但也有學者認為兩種TACE對于ICC的療效相似。Kuhlmann等[12]對比了三個獨立的前瞻性實驗，67例ICC患者中，26例接受使用DEB-TACE治療，10例接受使用cATCE治療，31例接受吉西他濱和奧沙利鉑的系統(tǒng)性化療，8周后采用RECIST標準進行影像學療效評估，結果顯示3組的療效相似；值得注意的是，有42例(62.7%)出現(xiàn)了肝外轉移，這一點不同于指南[5]中對于不可切除的ICC患者治療的建議，不能很好的評估TACE治療無肝外轉移的ICC的情況。本研究中所有的ICC患者不伴有肝外轉移，結果示DEB-TACE組的ORR顯著高于cTACE組。

Aliberti等[13]對421例患者DEB-TACE治療后的不良事件進行評估,術后1個月內(nèi)無任何嚴重的并發(fā)癥，而栓塞后綜合征發(fā)生率為100%,所有患者均有不同程度的肝功能損傷。與既往的報道相似，本研究中DEB-TACE術后患者主要的不良事件為腹痛、發(fā)熱、嘔吐，且患者多數(shù)為嚴重腹痛，可能是因為患者腫瘤負荷較大，DEB-TACE術中栓塞的范圍較廣，腫瘤壞死的較多導致釋放的炎癥介質(zhì)變多，增加了腹痛的發(fā)生概率較高，嚴重程度也較高。

本研究中DEB-TACE組患者1年、2年的生存率和中位生存期均高于cTACE組，但樣本量較小，可能不足以顯示兩組的差異，需要更多的臨床研究以獲得更加科學的結論。

綜上所述，DEB-TACE治療不可切除的ICC安全有效，患者短期內(nèi)可以獲得較好的臨床效益，長期的療效似乎與cTACE相似。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。