王蘭，岳靜，徐蓓，李舟，楊柳，靳鐳

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430000)

一、病例資料

患者，女，31歲，已婚。因發(fā)現(xiàn)“左附件囊腫、右附件混合性包塊”于2019年11月27日在本院婦科腫瘤?？菩懈骨荤R下雙側(cè)卵巢腫物剝除術(shù)+右側(cè)附件切除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)。術(shù)前行三維彩超提示：左附件區(qū)可見(jiàn)7.1 cm×5.0 cm無(wú)回聲，邊界欠清晰、壁厚、內(nèi)部不光滑并不規(guī)則附壁稍高回聲，未見(jiàn)血流信號(hào)顯示；右附件區(qū)可見(jiàn)9.2 cm×6.7 cm無(wú)回聲，邊界不清晰、壁厚、內(nèi)可見(jiàn)分隔，一側(cè)囊腔內(nèi)可見(jiàn)密集細(xì)小光點(diǎn)，一側(cè)囊腔內(nèi)可見(jiàn)附壁低回聲及不規(guī)則稍強(qiáng)回聲，其內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)小無(wú)回聲，均未見(jiàn)血流信號(hào)顯示。術(shù)前行性激素檢查：卵泡刺激素(FSH)5.99 U/L、黃體生成素(LH)3.27 U/L、雌二醇(E2)89.69 pmol/L、孕酮(P)2.07 nmol/L、抗苗勒管激素(AMH)6.21 ng/ml。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：糖類抗原125為44.6 U/ml(參考值<35.0 U/ml)輕度升高，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原19-9、糖鏈抗原72-4均正常。術(shù)中探查：盆腔中部可見(jiàn)一約12 cm×10 cm巨大類圓形腫物，主體呈囊性、表面光滑，進(jìn)一步探查腫物為增大的右側(cè)卵巢，左側(cè)卵巢球形增大，約8 cm×7 cm，左側(cè)輸卵管外觀正常，子宮及右側(cè)輸卵管粘連遮擋不可見(jiàn)。故先行右卵巢腫物剝除術(shù)，送快速冰凍切片檢查，結(jié)果提示：(右側(cè))卵巢鏡下呈腸型交界性粘液性腫瘤。遂行右側(cè)附件切除術(shù)。進(jìn)一步探查發(fā)現(xiàn)左卵巢與左側(cè)骶韌帶、闊韌帶后葉、腸壁及子宮后壁下方相互粘連，鈍性分離粘連，剝除左側(cè)卵巢囊腫并送快速冰凍切片檢查，結(jié)果提示左側(cè)卵巢良性病變?；颊咝g(shù)后常規(guī)病理檢查結(jié)果：右卵巢交界性粘液性腫瘤伴局灶上皮內(nèi)癌，左側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫?？紤]患者右側(cè)卵巢病變性質(zhì)為惡性，于2019年12月6日再次予以腹腔鏡下大網(wǎng)膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)+腸粘連松解術(shù)+盆腹腔病灶切除術(shù)+右側(cè)卵巢血管高位截?cái)嘈g(shù)。術(shù)中探查子宮底部可見(jiàn)一直徑約1 cm的凸起結(jié)節(jié)，右側(cè)附件缺如，左側(cè)附件與盆壁及腸管粘連，左側(cè)卵巢呈術(shù)后改變，左側(cè)輸卵管未見(jiàn)明顯異常。腸管表面可見(jiàn)一大小約0.5 cm白色結(jié)節(jié)，無(wú)明顯腹水。術(shù)后常規(guī)病理檢查提示：大網(wǎng)膜、闌尾未見(jiàn)特殊，子宮表面病灶為(子宮腺肌瘤)平滑肌組織、腸管表面病灶為囊腫構(gòu)象，囊壁未見(jiàn)明確上皮被覆，右卵巢血管未見(jiàn)特殊。因患者有強(qiáng)烈的生育需求，手術(shù)醫(yī)生為其保留子宮及左側(cè)附件。術(shù)后診斷為右卵巢上皮內(nèi)癌IC期。患者術(shù)后經(jīng)歷兩周期化療，使用的藥物為多柔比星、奧沙利鉑、捷百舒?；熃Y(jié)束后僅半年時(shí)間，患者因B超發(fā)現(xiàn)左卵巢囊腫復(fù)診。婦科三維彩超提示：左附件區(qū)可見(jiàn)12.2 cm×10.5 cm無(wú)回聲，壁厚，邊界清晰，內(nèi)可見(jiàn)粗大不規(guī)則分隔，囊壁未見(jiàn)血流信號(hào)顯示。醫(yī)生遂為其安排腹腔鏡下左卵巢囊腫剝除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)+腸粘連松解術(shù)，術(shù)中探查見(jiàn)子宮常大，表面光滑，右附件缺如，左側(cè)卵巢見(jiàn)一巨大囊腫，壁厚，大小約12 cm×10 cm，與子宮后壁、乙狀結(jié)腸、左側(cè)盆壁粘連，左側(cè)輸卵管外觀未見(jiàn)異常，部分結(jié)腸與右側(cè)盆壁粘連，未見(jiàn)腹水，盆腔未見(jiàn)其他病灶。術(shù)中行左卵巢囊腫剝除術(shù)后送快速冰凍切片檢查提示：左卵巢至少為交界性粘液性腫瘤。術(shù)后常規(guī)病理檢查結(jié)果為：左側(cè)卵巢黏液性腫瘤，符合交界性黏液性腫瘤伴上皮內(nèi)癌改變，局灶呈膨脹性浸潤(rùn)(浸潤(rùn)直徑>5 mm)?；颊邚?qiáng)烈要求保留生育功能，婦科腫瘤醫(yī)生為其保留子宮及左側(cè)附件并建議其于生殖中心咨詢生育力保存事宜。

經(jīng)婦科腫瘤科、生殖醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科討論決定，先通過(guò)輔助生殖技術(shù)為患者凍存胚胎后再行手術(shù)切除左側(cè)附件。卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估：AMH=0.2 ng/ml，竇卵泡數(shù)=0(右側(cè)缺如)+2。2020年10月患者行第一次促排卵，使用拮抗劑方案，促性腺激素(Gn)為注射用人重組FSH，啟動(dòng)劑量150 U/d，3 d后根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況調(diào)整為225 U/d，共促排卵14 d，Gn總量為2 925 U。促排卵第9天開(kāi)始添加促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant，思則凱，百特腫瘤制藥，德國(guó))，劑量為0.25 mg/d，使用注射用重組HCG(艾澤，默克雪蘭諾，德國(guó))扳機(jī)，整個(gè)促排卵過(guò)程中添加來(lái)曲唑，劑量為2.5 mg/d。HCG日外周血E2濃度2 231 pmol/L。共獲得卵母細(xì)胞4個(gè)，受精后發(fā)育到卵裂期胚胎4個(gè)，冷凍1個(gè)8細(xì)胞的卵裂期胚胎，其余進(jìn)行囊胚培養(yǎng)，冷凍5BB囊胚(第6天)1枚?？紤]到患者目前僅有兩枚胚胎，若此時(shí)切除左側(cè)卵巢后妊娠幾率較低。多學(xué)科再次商討，充分評(píng)估第二次促排卵的風(fēng)險(xiǎn)，并與患者及家屬詳細(xì)溝通后，決定于2020年11月再次使用人工黃體期方案為該患者促排卵，Gn啟動(dòng)劑量為225 U/d，之后繼續(xù)維持225 U/d，共促排卵8 d，同時(shí)口服醋酸甲羥孕酮片(10 mg/d)，促排卵第8天加用GnRH-ant，使用注射用重組HCG扳機(jī)，HCG日外周血雌二醇濃度3 773 pmol/L。獲得卵母細(xì)胞3個(gè)，受精后發(fā)育到卵裂期胚胎3個(gè)，冷凍1個(gè)8細(xì)胞的卵裂期胚胎，其余進(jìn)行囊胚培養(yǎng)，冷凍4AC囊胚(第5天)1枚?；颊咄瓿蓛纱未倥怕押?，共凍存4枚胚胎?；颊哒麄€(gè)治療周期中多次復(fù)查婦科三維彩超、乳腺B超、腹部肝膽脾胰雙腎B超等，未發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。完成生育力保存后，患者遂于婦科腫瘤?？七M(jìn)行手術(shù)切除左側(cè)附件，保留子宮，術(shù)中盆腔未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的播散及轉(zhuǎn)移。

患者完成腫瘤的治療方案后，在我中心使用人工周期進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備19 d后，于2021年8月復(fù)蘇移植4AC囊胚1枚，移植后第11天查血HCG 688 U/L，移植后4周行B超提示宮內(nèi)妊娠，胚胎存活。目前患者常規(guī)產(chǎn)檢(包括胎兒頸后透明帶厚度、胎兒無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)、胎兒四維B超排畸)未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形，2022年1月7日胎兒B超提示中央型前置胎盤(pán)，余未見(jiàn)特殊。隨訪至2022年1月，患者未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

二、討論

隨著腫瘤早期診療技術(shù)的日益發(fā)展和全民健康體檢意識(shí)的提升，腫瘤的發(fā)病率逐年呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[1]。近年來(lái)，隨著腫瘤的早期診斷及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的五年生存率得到了顯著的提高，但腫瘤治療過(guò)程中的放化療等醫(yī)療技術(shù)往往會(huì)對(duì)女性卵巢功能產(chǎn)生不可逆的影響，因此，越來(lái)越多的年輕腫瘤患者在配合醫(yī)生進(jìn)行腫瘤治療的同時(shí)，也意識(shí)到了生育力保存的重要性[2-5]。

目前對(duì)于惡性卵巢癌患者生育力保存的安全性尚存在爭(zhēng)議。2017年，哈佛大學(xué)布萊根女子醫(yī)院發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)全美生殖科醫(yī)生的調(diào)查研究表明，55%的生殖科醫(yī)生認(rèn)為，在腫瘤科醫(yī)生評(píng)估通過(guò)的前提下，是可以為惡性卵巢癌患者進(jìn)行促排卵和采卵的；而32%的生殖科醫(yī)生認(rèn)為，即使腫瘤科醫(yī)生評(píng)估同意，也不應(yīng)為惡性卵巢癌患者進(jìn)行促排卵和采卵；余下13%的生殖科醫(yī)生針對(duì)該問(wèn)題未發(fā)表意見(jiàn)[6]。也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于惡性卵巢癌患者進(jìn)行卵巢組織冷凍應(yīng)特別慎重，需充分評(píng)估冷凍卵巢組織再移植過(guò)程中的腫瘤回植及播散風(fēng)險(xiǎn)[7]。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，目前大部分相關(guān)的隊(duì)列研究及臨床對(duì)照研究?jī)H局限在交界性卵巢腫瘤患者的腫瘤治療及生育力保存方面，而對(duì)于惡性卵巢癌患者進(jìn)行生育力保存的安全性，尚無(wú)大規(guī)模的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)予以支持[8-11]。Pouly等[12]在1997年報(bào)道了1例患者因“不孕癥”行腹腔鏡探查時(shí)發(fā)現(xiàn)為漿液性卵巢癌IC期，緊急IVF促排卵并收集卵母細(xì)胞，再行保留子宮的卵巢癌分期手術(shù)并進(jìn)行化療治療，綜合治療結(jié)束兩年后再次手術(shù)探查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，遂將冷凍胚胎復(fù)蘇移植，未妊娠，之后使用贈(zèng)卵移植后成功活產(chǎn)。Abu-Musa等[13]報(bào)道了1例卵巢腺癌IC期、一側(cè)附件切除術(shù)+化療后的患者，進(jìn)行了IVF促排卵及胚胎冷凍，之后復(fù)蘇胚胎并獲得活產(chǎn)，剖宮產(chǎn)時(shí)進(jìn)行腹腔探查及腹腔沖洗，未見(jiàn)腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞，隨訪7年未見(jiàn)卵巢腫瘤復(fù)發(fā)。一項(xiàng)小樣本的回顧性研究報(bào)道了90例婦科惡性腫瘤患者進(jìn)行了生育力保存，其中45.6%的患者進(jìn)行了促排卵治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未進(jìn)行促排卵的婦科惡性腫瘤患者相比，進(jìn)行促排卵的患者復(fù)發(fā)率和死亡率不會(huì)增加[14]。為了避免卵巢組織解凍后回植帶來(lái)的腫瘤播散風(fēng)險(xiǎn)，以及促排卵采卵帶來(lái)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，也可以采取切除卵巢組織后體外分離未成熟卵母細(xì)胞進(jìn)行卵母細(xì)胞體外成熟培養(yǎng)(IVM)再冷凍卵母細(xì)胞/胚胎的方式進(jìn)行生育力保存[15]。2014年，Prasath等[16]報(bào)道了世界第一例通過(guò)這種方式進(jìn)行生育力保存后成功獲得活產(chǎn)的卵巢癌患者的案例。

在進(jìn)行生育力保存前卵巢功能評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)一些惡性卵巢癌患者的卵巢功能由于種種原因已經(jīng)處于相對(duì)低下的水平。曾有學(xué)者報(bào)道了對(duì)惡性腫瘤患者可使用“雙刺激方案(DuoStim)”，即第一次促排卵、收集卵母細(xì)胞完成后緊接著在黃體期進(jìn)行第二次促排卵及收集卵母細(xì)胞，以加快腫瘤患者生育力保存治療的效率，為腫瘤的治療爭(zhēng)取時(shí)間[17-18]。但是，文獻(xiàn)報(bào)道中使用過(guò)這種雙刺激方案的腫瘤患者主要乳腺癌、腸癌、黑色素瘤等非卵巢惡性腫瘤，不需要考慮兩次促排卵對(duì)腫瘤播散及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。那么，對(duì)于卵巢功能低下的惡性卵巢癌患者是否可以進(jìn)行多次促排卵及收集卵母細(xì)胞的治療，成為了本病例中醫(yī)生及患者關(guān)注的焦點(diǎn)。目前針對(duì)這個(gè)問(wèn)題尚缺乏高質(zhì)量、高證據(jù)等級(jí)的臨床數(shù)據(jù)支持。Alvarez等[19]報(bào)道了1例粘液性卵巢癌IC期、左附件切除術(shù)后進(jìn)行生育力保存的病例，該患者使用拮抗劑方案進(jìn)行了兩次促排卵及卵母細(xì)胞收集，共冷凍了14枚成熟卵母細(xì)胞，遂行保留子宮的卵巢癌分期手術(shù)后復(fù)蘇卵母細(xì)胞并進(jìn)行體外受精，獲得4枚可用胚胎，移植2枚胚胎獲得活產(chǎn)，隨訪至一年半，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。還有一項(xiàng)研究報(bào)道了1例31歲的IC期子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者在7周的時(shí)間內(nèi)通過(guò)3次促排卵及收集卵母細(xì)胞，最終獲得了9枚可用胚胎，保存生育力之后行雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴清掃術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)，但該患者至文章發(fā)表時(shí)尚未完成腫瘤的后續(xù)治療，因此尚未進(jìn)行胚胎移植[20]。

本病例中，該患者為復(fù)發(fā)的卵巢上皮內(nèi)癌IC期患者，由于生育力保存之前經(jīng)歷了一側(cè)附件切除術(shù)+兩周期的化療，卵巢功能已經(jīng)處于相當(dāng)?shù)偷乃健Ｊ状未倥怕呀Y(jié)局并不理想，僅獲得2枚可用胚胎。通過(guò)與患者詳細(xì)溝通，充分告知利弊之后，進(jìn)行了第二次促排卵，一共凍存了4枚可用胚胎(包括3枚囊胚及1枚卵裂期胚胎)后方行殘存附件切除術(shù)。術(shù)后隨訪半年余未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，遂于本中心行人工周期復(fù)蘇胚胎移植。移植1個(gè)囊胚后成功獲得臨床妊娠，目前常規(guī)產(chǎn)檢未發(fā)現(xiàn)異常。密切隨訪至該患者采卵術(shù)后1年余，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

由于性腺毒性治療不僅對(duì)于女性的卵巢功能有所影響，還可能會(huì)影響到子宮的功能以及全身其他臟器(如心臟、肺等)的功能，因此，建議對(duì)接受性腺毒性治療后打算懷孕的女性應(yīng)進(jìn)行充分的孕前咨詢和產(chǎn)科監(jiān)測(cè)[21-23]。建議化療完成后至少間隔一年的時(shí)間再考慮妊娠，以降低產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[5，24]。盆腔放療會(huì)增加妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)的增加與年齡有關(guān)，并且具有劑量依賴性[25-26]。有研究表明，經(jīng)過(guò)盆腔放療后，女性在生產(chǎn)時(shí)子宮肌層會(huì)更薄，甚至發(fā)生子宮基層的纖維變性，早產(chǎn)率和低出生體重率也會(huì)顯著增加[27]。因此盆腔放療后的患者妊娠應(yīng)視為高危妊娠，需加強(qiáng)產(chǎn)檢。

綜上所述，對(duì)于有生育力保存需求的復(fù)發(fā)性惡性卵巢癌患者，若卵巢儲(chǔ)備功能低下，在充分評(píng)估病情及風(fēng)險(xiǎn)告知的前提下可嘗試兩次促排卵及收集卵母細(xì)胞，盡可能為患者保存更多的卵母細(xì)胞或胚胎以增加生育力保存的成功率。